Base-redigert hematopoietisk stam/stamfader celle X-koblet alvorlig kombinert immunsvikt genterapi

• Inkluderingskriterier:

For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må en person oppfylle alle følgende kriterier:

• Alderen mellom> = 3 år og veie> = 10 kg
• Pasienter med X-SCID
• Hvis tidligere transplantert, må være> = 18 måneder etter-HSCT
• Forventet overlevelse på minst 120 dager.
• Evne til å gjennomgå aferese for stamcellesamling.
• Pasienter med påvist mutasjon i det vanlige gammakjedegenet som definert ved direkte sekvensering av pasient -DNA. På dette tidspunktet kan bare pasienter med en IL2RG C.444C> T P.Q144X -mutasjon behandles.
• Deltakere med reproduktivpotensial må gå med på å konsekvent bruke svært effektiv prevensjon gjennom hele studiedeltakelsen og i minst 2 år etter behandling.

Akseptable prevensjonsformer er:

-For menn: kondomer eller annen prevensjon med partner.

• Dokumentert å være negativ for HIV -infeksjon ved PCR
• Pasienten må bedømmes av den primære evaluering av lege for å ha en passende familie og sosial situasjon i samsvar med evnen til å overholde protokollprosedyrer og de langsiktige oppfølgingskravene.
• Medisinsk laboratoriedata (historisk) av alvorlig B -celledysfunksjon (lavt eller fraværende IgG -nivåer, mislykket immunrespons på vaksiner);

ELLER

Demonstrert krav til intravenøs gamma globulin (IVIG) (betydelig fall over 3 til 6 uker mellom topp- og trau -IgG -nivåer).

-Må være villig til å ha blod- og vevsprøver lagret i tillegg, må pasienter tilfredsstille følgende laboratoriekriterier og kliniske kriterier

Laboratoriekriterier: (> = 1 må være til stede)

• CD4+ lymfocytter: Absolutt antall <= 50% av den nedre grensen for normal (LLN)
• CD4+ CD45RA+ lymfocytter: Absolutt antall <= 50% av LLN- eller T-celle reseptoreksisjonskretser (TREC) <= 5% av normal for alderen.
• Minne B -celler: Absolutt antall <= 50% av LLN
• Serum igm <normal for alder
• NK -celler: Absolutt antall <= 50% av LLN
• Lymfocyttproliferativ respons på hver av 2 mitogener, fytohemagglutinin (PHA) og concanavalin A (CONA), er <= 25% sammenlignet med en normal kontroll.
• Molekylær spektratypeanalyse-fraværende eller veldig oligoklonal (1-3 dominerende topper) i> = 6 av 24 V (beta) T-celle reseptorfamilier.

Kliniske kriterier: (> = 1 må være til stede)

I. Infeksjoner (ikke inkludert bløtdyr, vorter eller slimhinne -candidiasis; se VII og VIII nedenfor):

Tre viktige nye eller kroniske aktive infeksjoner i løpet av de 2 årene som gikk foran evaluering for påmelding, med hver infeksjon som står for ett kriterium.

Infeksjoner er definert som et objektivt tegn på infeksjon

• (feber> = 38,3 grader Celsius [101 grader Fahrenheit] eller
• Neutrofili eller
• Smerte/rødhet/hevelse eller
• radiologisk/ultralydavbildningsbevis eller
• typisk lesjon eller histologi eller
• ny alvorlig diaré eller
• hoste med sputumproduksjon.

I tillegg til ett eller flere av disse tegnene/symptomene på mulig infeksjon, må det også være minst 1 av følgende kriterier som bevis på den behandlende legens intensjon om å behandle en betydelig infeksjon (a. Og b.) Eller objektive bevis for et spesifikt patogen som forårsaker infeksjonen (c.)

1. Behandling (ikke profylakse) med systemisk antibakteriell, soppdrepende eller antiviral antibiotika> = 14 dager

   ELLER

2. Sykehusinnleggelse av enhver varighet for infeksjon

   ELLER

3. Isolering av bakterier, sopp eller virus fra biopsi, hudlesjon, blod, nesevask, bronkoskopi, cerebrospinalvæske eller avføring som sannsynligvis vil være et etiologisk infeksjonsmiddel

Ii. Kronisk lungesykdom som definert av:

1. Bronkiektase ved røntgendatastyrt tomografi

   ELLER

2. Pulmonal funksjonstest (PFT) bevis for restriktiv eller hindrende sykdom som er 60% av forutsagt for alder

   ELLER

3. Pulsoksimetri <= 94% i romluft (hvis pasienten er for ung til å overholde ytelsen til PFT).

Iii. Gastrointestinal enteropati:

1. Diaré-vinkelkrakker> = 3 ganger per dag (på minst 3 måneders varighet som ikke er et resultat av infeksjon som definert i kriterium I. ovenfor)

   ELLER

2. Endoskopisk bevis (brutto og histologisk) for enteropati (endoskopi vil bare bli utført hvis medisinsk indikert)

   ELLER

3. Andre bevis på enteropati eller bakteriell gjengroingssyndrom: inkludert malabsorpsjon av fettoppløselig vitamin (er), unormal D-xyloseabsorpsjon, unormal hydrogenpustetest, bevis på protein som mister enteropati (for eksempel stadig mer eller hyppig dosering av intravenøs gamma-lulululin-supplette for å ha en hyppig dosering av protein-gamma-lulululululululululululululul igjen igjen, for å opprettholde blodpustet til å opprettholde blodpusten.

IV. Dårlig ernæring: Krever G-rør eller intravenøst ​​fôringstilskudd for å opprettholde vekt eller ernæring.

V. Auto- or allo-immunity: Examples must include objective physical findings that include, but are not limited to any one of alopecia, severe rashes at more than one anatomic site and not due to infection, uveitis, joint pain with redness or swelling or limitation of movement that is not a result of infection, lupus-like lesions, and granulomas (Does not include auto- or allo-immune enteropati som er kriterium III). Der det er mulig og passende, vil diagnose bli støttet av histopatologi eller annen diagnostisk modalitet.

Vi. Unnlatelse av å vokse i høyden: <= 3. persentil for alder

Vii. Hud Molluscum contagiosum eller vorter (dette kriteriet er fornøyd hvis bløt

Viii. Mukokutan candidiasis (kronisk oral trost eller candida spiserør eller candida intertriginøs infeksjon eller candida negleinfeksjoner; må være kulturpositiv for å tilfredsstille dette kriteriet)

Ix. Hypogammaglobulinemia: Krever regelmessig IgG -tilskudd

Eksklusjonskriterier:

En person som oppfyller noen av følgende kriterier, vil bli ekskludert fra deltakelse i denne studien:

• Tilgjengelige HLA-matchede søsken givere.
• Kjent overfølsomhet for Busulfan eller en hvilken som helst komponent i produktet.
• Kontraindikasjoner for administrering av busulfan.
• Malignitet i barndommen (som forekommer før 18 år) i deltakeren eller en første grads slektning, eller tidligere diagnostisert kjent genotype av deltakeren som gir en disposisjon til kreft, med mindre det er godkjent av hematologikonsulteamet (ingen DNA eller annen testing for kreft disposisjonsgener vil bli utført som en del av skjermen for denne protokollen).
• Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening kan kompromittere sikkerheten eller overholdelsen av deltakeren, eller vil utelukke pasienten fra vellykket fullføring av studien.