Coloque hematopoiético de base editada/célula progenitor X ligada a terapia gene de imunodeficiência combinada grave

• Critérios de inclusão:

Para ser elegível para participar deste estudo, um indivíduo deve atender a todos os seguintes critérios:

• Envelhecido entre> = 3 anos e peso> = 10 kg
• Pacientes com X-SCID
• Se transplantado anteriormente, deve ser> = 18 meses após o HSCT
• Sobrevivência esperada de pelo menos 120 dias.
• Capacidade de se submeter a aforesia para a coleta de células -tronco.
• Pacientes com mutação comprovada no gene da cadeia gama comum, conforme definido pelo sequenciamento direto do DNA do paciente. Neste momento, apenas pacientes com uma mutação IL2RG C.444C> T P.Q144X podem ser tratados.
• Os participantes do potencial reprodutivo devem concordar em usar consistentemente contracepção altamente eficaz ao longo da participação do estudo e pelo menos 2 anos após o tratamento.

As formas de contracepção aceitáveis ​​são:

-para homens: preservativos ou outra contracepção com o parceiro.

• Documentado para ser negativo para a infecção pelo HIV por PCR
• O paciente deve ser julgado pelo médico primário avaliado por ter uma situação familiar e social adequada, consistente com a capacidade de cumprir os procedimentos de protocolo e os requisitos de acompanhamento de longo prazo.
• Dados do laboratório médico (histórico) da disfunção de células B graves (níveis de IgG baixos ou ausentes, resposta imune com falha às vacinas);

OU

Requisito demonstrado para a globulina gama intravenosa (IVIG) (queda significativa em 3 a 6 semanas entre os níveis de pico e calha de IgG).

-Estará disposto a ter amostras de sangue e tecido armazenadas, além disso, os pacientes devem satisfazer os seguintes critérios de laboratório e critérios clínicos

Critérios de laboratório: (> = 1 deve estar presente)

• Linfócitos CD4+: Número absoluto <= 50% do limite inferior do normal (LLN)
• CD4+ CD45RA+ linfócitos: número absoluto <= 50% dos círculos de excisão de receptor de células LLN ou T (TRECs) <= 5% do normal para a idade.
• Células B de memória: número absoluto <= 50% de LLN
• IgM sérico <Normal para a idade
• Células NK: número absoluto <= 50% de LLN
• Resposta proliferativa de linfócitos a cada um dos 2 mitógenos, fitohemaglutinina (PHA) e concanavalina A (cona), é <= 25% em comparação com um controle normal.
• Análise de espectratipo molecular-ausente ou muito oligoclonal (1-3 picos dominantes) em> = 6 das famílias de receptores de células T de 24 V (beta).

Critérios clínicos: (> = 1 deve estar presente)

I. infecções (não incluindo molusco, verrugas ou candidíase mucocutânea; ver vii e viii abaixo):

Três infecções ativas novas ou crônicas significativas durante os 2 anos anteriores à avaliação da inscrição, com cada infecção responsável por um critério.

As infecções são definidas como um sinal objetivo de infecção

• (febre> = 38,3 graus Celsius [101 graus Fahrenheit] ou
• neutrofilia ou
• dor/vermelhidão/inchaço ou
• evidência de imagem radiológica/ultrassom ou
• lesão típica ou histologia ou
• nova diarréia grave ou
• tosse com produção de escarro.

Além de um ou mais desses sinais/sintomas de possível infecção, também deve haver pelo menos 1 dos seguintes critérios como evidência da intenção do médico assistente de tratar uma infecção significativa (a. E b.) Ou evidência objetiva para um patógeno específico que causa a infecção (c.)

1. Tratamento (não profilaxia) com antibióticos antibacterianos, antifúngicos ou antivirais sistêmicos> = 14 dias

   OU

2. Hospitalização de qualquer duração para infecção

   OU

3. Isolamento de bactérias, fungos ou vírus da biópsia, lesão da pele, sangue, lavagem nasal, broncoscopia, líquido cefalorraquidiano ou fezes provavelmente um agente etiológico da infecção

Ii. Doença pulmonar crônica, conforme definido por:

1. Bronquiectasia por tomografia computadorizada de raios-X

   OU

2. Teste de função pulmonar (PFT) Evidência para doenças restritivas ou obstrutivas que são 60% do previsto para a idade

   OU

3. Oximetria de pulso <= 94% no ar ambiente (se o paciente é jovem demais para cumprir o desempenho dos PFTs).

Iii. Enteropatia gastrointestinal:

1. Diarréia-água das fezes> = 3 vezes por dia (de pelo menos 3 meses de duração que não é resultado da infecção, conforme definido no critério I. acima)

   OU

2. Evidência endoscópica (bruta e histológica) para enteropatia (a endoscopia só será realizada se indicado clinicamente)

   OU

3. Outras evidências de enteropatia ou síndrome de crescimento excessivo bacteriano: incluindo má absorção de vitaminas (s) solúveis em gordura, absorção anormal de d-xilose, teste de respiração anormal de hidrogênio, evidência de perda de proteína para a suplementação de enteropatia (por exemplo, a dosagem crescente ou frequente de gamãe.

4. Más nutrição: requer tubo G ou suplemento de alimentação intravenosa para manter peso ou nutrição.

V. Auto- or allo-immunity: Examples must include objective physical findings that include, but are not limited to any one of alopecia, severe rashes at more than one anatomic site and not due to infection, uveitis, joint pain with redness or swelling or limitation of movement that is not a result of infection, lupus-like lesions, and granulomas (Does not include auto- or allo-immune enteropathy which é critério III). Sempre que possível e apropriado, o diagnóstico será apoiado por histopatologia ou outra modalidade diagnóstica.

Vi. Não crescer em altura: <= 3º percentil para a idade

Vii. Molusco da pele Contagiosum ou verrugas (esse critério é satisfeito se o molusco consistir em> = 10 lesões ou há duas ou mais lesões em cada um dos dois ou mais amplamente separados, locais anatômicos; ou existem> = 3 verrugas em sites de anatômicos diferentes;

Viii. Candidíase mucocutânea (candidíase oral crônica ou esofagite de Candida ou infecção intertiginosa de Candida ou infecções por unhas de candida; deve ser uma cultura positiva para satisfazer esse critério)

Ix. Hipogammaglobulinemia: requer suplementação regular de IgG

Critérios de exclusão:

Um indivíduo que atende a qualquer um dos seguintes critérios será excluído da participação neste estudo:

• Doadores de irmãos com correspondência com HLA disponíveis.
• Hipersensibilidade conhecida em Busulfan ou qualquer componente do produto.
• Contra -indicações para a administração de Busulfan.
• A malignidade infantil (ocorrendo antes dos 18 anos de idade) no participante ou em um parente de primeiro grau, ou diagnosticado anteriormente, genótipo conhecido do participante que confere uma predisposição ao câncer, a menos que aprovado pela equipe de consultas de hematologia (nenhum DNA ou outro teste para genes de predisposição de câncer será realizado como parte da tela para esse protocolo).
• Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança ou a conformidade do participante ou impedir que o paciente da conclusão bem -sucedida do estudo.