Base-redigeret hæmatopoietisk stam/stamfadercelle X-bundet alvorlig kombineret immundefekt genterapi

• Inkluderingskriterier:

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal en person opfylde alle følgende kriterier:

• I alderen> = 3 år og vejer> = 10 kg
• Patienter med X-SCID
• Hvis tidligere transplanteret, skal det være> = 18 måneder efter HSCT
• Forventet overlevelse på mindst 120 dage.
• Evne til at gennemgå aferese til stamcelleopsamling.
• Patienter med dokumenteret mutation i det almindelige gammakæderegen som defineret ved direkte sekventering af patient -DNA. På dette tidspunkt kan kun patienter med en IL2RG C.444C> T P.Q144X -mutation behandles.
• Deltagere med reproduktivt potentiale skal være enige om konsekvent at bruge meget effektiv prævention under hele studiedeltagelse og i mindst 2 år efter behandling.

Acceptable former for prævention er:

-For mænd: kondomer eller anden prævention med partner.

• Dokumenteret at være negativ for HIV -infektion af PCR
• Patienten skal bedømmes af den primære evaluering af læge for at have en passende familie og social situation, der er i overensstemmelse med evnen til at overholde protokolprocedurer og de langsigtede opfølgningskrav.
• Medicinske laboratoredata (historiske) af svær B -celledysfunktion (lave eller fraværende IgG -niveauer, mislykkedes immunrespons på vacciner);

ELLER

Demonstreret krav til intravenøs gamma -globulin (IVIG) (signifikant fald over 3 til 6 uger mellem top- og truget IgG -niveauer).

-Smål være villig til at have blod- og vævsprøver opbevaret derudover, skal patienter opfylde følgende laboratoriekriterier og kliniske kriterier

Laboratoriekriterier: (> = 1 skal være til stede)

• CD4+ lymfocytter: absolut antal <= 50% af den nedre normal grænse (LLN)
• CD4+ CD45RA+ lymfocytter: absolut antal <= 50% af LLN- eller T-celle-receptor excisionskredse (TREC'er) <= 5% af det normale for alder.
• Hukommelse B -celler: absolut antal <= 50% af LLN
• Serum Igm <normal for alder
• NK -celler: absolut antal <= 50% af LLN
• Lymfocytproliferativ respons på hver af 2 mitogener, phytohemagglutinin (PHA) og concanavalin A (CONA), er <= 25% sammenlignet med en normal kontrol.
• Molekylær spektratypeanalyse-fraværende eller meget oligoklonal (1-3 dominerende toppe) i> = 6 af de 24 V (beta) T-celle-receptorfamilier.

Kliniske kriterier: (> = 1 skal være til stede)

I. Infektioner (ikke inklusive bløddyr, vorter eller slimhindehomner; se VII og VIII nedenfor):

Tre signifikante nye eller kroniske aktive infektioner i løbet af de 2 år forud for evaluering for tilmelding, hvor hver infektion tegner sig for et kriterium.

Infektioner defineres som et objektivt tegn på infektion

• (Fever> = 38,3 grader Celsius [101 grader Fahrenheit] eller
• Neutrofili eller
• Smerter/rødme/hævelse eller
• Radiologisk/ultralydsafbildningsbevis eller
• typisk læsion eller histologi eller
• ny alvorlig diarré eller
• Hoste med sputumproduktion.

Ud over et eller flere af disse tegn/symptomer på mulig infektion, skal der også være mindst 1 af følgende kriterier som bevis for den vedvarende læge, der har til hensigt at behandle en betydelig infektion (a. Og b.) Eller objektivt bevis for et specifikt patogen, der forårsager infektionen (c.)

1. Behandling (ikke profylakse) med systemisk antibakteriel, antifungal eller antiviral antibiotika> = 14 dage

   ELLER

2. Hospitalisering af enhver varighed for infektion

   ELLER

3. Isolering af en bakterie, svamp eller virus fra biopsi, hudlæsion, blod, næsevask, bronkoskopi, cerebrospinalvæske eller afføring sandsynligvis er et etiologisk infektionsmiddel

Ii. Kronisk lungesygdom som defineret af:

1. Bronchiectasis ved røntgencomputeret tomografi

   ELLER

2. Lungefunktionstest (PFT) bevis for restriktiv eller obstruktiv sygdom, der er 60% af forudsagt for alder

   ELLER

3. Pulsoximetri <= 94% i rumluft (hvis patienten er for ung til at overholde PFT'ernes ydeevne).

III. Gastrointestinal enteropati:

1. Diarré-vand-afføring> = 3 gange om dagen (på mindst 3 måneders varighed, der ikke er et resultat af infektion som defineret i kriterium I. ovenfor)

   ELLER

2. Endoskopisk bevis (brutto og histologisk) for enteropati (endoskopi vil kun blive udført, hvis medicinsk indikeret)

   ELLER

3. Andet bevis for enteropati eller bakteriel overvækstsyndrom: inklusive malabsorption af fedtopløseligt vitamin (er), unormal D-xyloseabsorption, unormal hydrogen åndedrætsprøve, bevis for protein, der mister enteropati (for eksempel i stigende grad høj eller hyppig dosering af intravenøs gamma-globulin-supplement, der kræves for at opretholde blodet Igg).

Iv. Dårlig ernæring: Kræver G-rør eller intravenøs fodringstilskud for at opretholde vægt eller ernæring.

V. Auto- eller allo-immunity: Eksempler skal omfatte objektive fysiske fund, der inkluderer, men ikke er begrænset til nogen af ​​alopecia, alvorlige udslæt ved mere end et anatomisk sted og ikke på grund af infektion, uveitis, ledsmerter med rødme eller hævelse eller begrænsning af bevægelse, der ikke er et resultat af infektion, lupus-lignende lesioner, og granulomer (er ikke omfattende auto- eller alt-indgangsophold. hvilket er kriterium III). Hvor det er muligt og passende, vil diagnosen blive understøttet af histopatologi eller anden diagnostisk modalitet.

Vi. Manglende vokse i højden: <= 3. percentil for alder

Vii. Skin Molluscum Contagiosum eller vorter (dette kriterium er tilfreds, hvis Molluscum består af> = 10 læsioner, eller der er to eller flere læsioner på hver af to eller flere adskilte adskilte anatomiske steder; eller der er> = 3 vorter på forskellige anatomiske steder på samme tid; eller patienten har både molluscum og warts)

Viii. Mucocutan candidiasis (kronisk oral thrush eller candida esophagitis eller candida intertriginøs infektion eller candida negleinfektioner; skal være kulturpositiv for at opfylde dette kriterium)

Ix. Hypogammaglobulinæmi: kræver regelmæssig IgG -tilskud

Ekskluderingskriterier:

En person, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra deltagelse i denne undersøgelse:

• Tilgængelig HLA-matchede søskende donorer.
• Kendt overfølsomhed over for Busulfan eller enhver komponent i produktet.
• Kontraindikationer til administration af Busulfan.
• Malignitet i børn (forekommer før 18 år) i deltageren eller en første grad pårørende eller tidligere diagnosticeret kendt genotype af deltageren, der giver en disponering til kræft, medmindre det er godkendt af Hematology Consult -teamet (intet DNA eller anden test for kræftpredispositionsgener vil blive udført som en del af skærmen til denne protokol).
• Enhver anden betingelse, der efter efterforskerens mening kan gå på kompromis med deltagerens sikkerhed eller overholdelse, eller ville forhindre patienten fra en vellykket undersøgelse af undersøgelsen.