Association of Assisted Reproductive Technologies Parameters med det perinatale utfallet

Begrunnelse:

I denne prospektive kohortstudien for multisenter er vårt primære mål å bestemme assosiasjonen til forskjellige assisterte reproduksjonsteknologier (ART) -parametere med det perinatale utfallet etter justering for viktige konfunder som mors alder, BMI, paritet og røyking. Våre primære utfall vil være små for svangerskapsalder nyfødte, fostervekstbegrensning, preeklampsi og dødfødsel. I tillegg vil etterforskerne undersøke sammenhengen mellom ART og en rekke placental/navlestrengende abnormiteter som placenta previa, vasa previa, enkelt umbilical arterie og unormale ledningsinnsatser-og utforske hvordan disse strukturelle avvikene kan fungere som en formidler. Sammen er denne omfattende tilnærmingen ment å tydeliggjøre mekanismene som knytter kunst til ugunstige fødselsresultater og til slutt informerer forbedret klinisk omsorg og rådgivning for par som vurderer kunst.

Mål:

Hovedmål:

For å evaluere sammenhengen mellom kunstparametere og en serie ugunstige perinatale utfall både i singleton og i flere svangerskap, analysert som distinkte populasjoner. Kunst graviditeter vil bli undersøkt både som en kollektiv årskull og innenfor undergrupper stratifisert av spesifikke kunstteknikker og behandlingsprotokoller.

Våre primære utfall under etterforskning:

• Liten for svangerskapsalder nyfødte definert som <10. persentil.
• Fostervekstbegrensning, enten tidlig ildsted (<32 uker) eller sen-begynnende (> 32 uker), preget av en estimert fostervekt under 3. persentil eller under det 10. persentilet basert på fostermedisinstiftelsen (FMF) føtal vekstdiagrammer ledsaget av unormalt dopplerfunn; eller fødselsvekt under den femte centilen basert på FMF neonatal vekstdiagrammer
• Utvikling av preeklampsi
• Fødsel (intrauterin død etter 22 ukers svangerskap som ikke kan tilskrives andre årsaker (dvs. Medfødte infeksjoner, strukturelle defekter, genetiske avvik)

Sekundære mål:

For å undersøke forholdet mellom kunst og forskjellige placenta så vel som navlestrengsavvik (f.eks. Placenta previa, vasa previa, enkelt navlestreng, velament og marginal ledningsinnsats).

Alle analyser vil bli justert for mors alder, BMI, paritet, røyking og andre betydelige konfundere avhengig av det undersøkte utfallet.

Metoder og analyse:

Design, deltakere og tidsramme for påmelding og besøk:

Studien vil være en prospektiv observasjonskohort som vil omfatte alle påfølgende kvinner over 18 år som deltar på rutinemessig ultralydundersøkelse ved 11+0 til 13+6 ukers svangerskap ved en av deltakende fostermedisinenheter. Kvalifiseringskriteriene vil være: singleton eller flere graviditeter, med et levende foster ved 11+0 til 13+6 uker, uten kjente genetiske anomalier eller store fosterfeil (som Acrania, holoprosencephaly, megacystis, eksomphalos, congen hjertefeil) diagnostisert før eller etter fødselen. Alle sonografer vil bli sertifisert for første trimester-skanning av FMF. Godkjenning vil bli sikret fra den etiske komiteen ved hvert deltakende senter. I alle tilfeller vil skriftlig informert pasients samtykke bli innhentet.

Under den første konsultasjonen vil mors høyde, vekt og sosiodemografiske detaljer som mors alder, paritet, røyking og prosedyredetaljer i tilfeller av kunstoppfatning bli registrert. Detaljert demografisk informasjon, individuell, fødselshjelp og familiehistorie, så vel som alle komplikasjoner under den nåværende svangerskapet, vil bli registrert systematisk. Ved hvert prenatal besøk vil etterforskerne dokumentere fødselshjelpende ultralydfunn-inkludert fostervekstprosentiler, fostervannsindeks og Doppler-målinger som følger alle protokoller som er anbefalt av FMF som er relevante for saken.

Innsamling av kunstmetodikkdata:

Når vi tar i betraktning vårt mål, for å utføre en detaljert analyse av hver kunstmetode og parameter i forhold til det perinatale utfallet, inkludert undergruppeanalyser basert på spesifikke teknikker og protokoller, vil etterforskerne samle detaljert informasjon om kunstmetoder og protokoller ved bruk av et standardisert datainnsamlingsskjema, som vil omfatte følgende variabler:

• Underfertilitetsdetaljer: type underfertilitet (primær eller sekundær) og varighet av underfertilitet. Etterforskerne vil dokumentere om underfertiliteten skyldes kvinnelige faktorer, mannlige faktorer eller begge deler. Forekomst av ovarian hyperstimuleringssyndrom, kategorisert som mild, moderat eller alvorlig vil også bli registrert, spesielt i ferske overføringssykluser.
• Gamete Origin: Kilde til sæd og oocytter, og spesifiserer om de er fra samme individ (autolog) eller fra en giver. Etterforskerne vil også merke seg om oocyttene er friske eller frosne og giveralderen.
• Kulturforhold og medier: Detaljer om det embryonale kulturmiljøet, inkludert om en oksygengradient ble brukt eller andre spesifikke kulturmedier, vil bli samlet for å vurdere deres potensielle innvirkning på embryoutvikling.
• Type befruktning: Metoden for befruktning som brukes, for eksempel konvensjonell IVF eller intracytoplasmatisk sædinjeksjon, vil bli dokumentert.
• Embryo-trinn ved overføring: Utviklingsstadiet av embryoer på overføringstidspunktet vil bli registrert, og skiller mellom spaltningsstads embryoer (dag 2-3) og blastocyst-trinns embryoer (dag 5).
• Type embryo overført: Etterforskerne vil spesifisere om ferske eller frosne embryoer ble overført under prosedyren.
• Preimplantasjons genetisk testing (PGT): Informasjon om hvorvidt preimplantasjons genetisk testing ble utført, vil bli samlet, inkludert tidspunktet for testingen (dag 3 eller dag 5) og typen testing, sammen med annen prenatal eller postnatal genetisk testing.
• Embryodetaljer: Antall tilgjengelige embryoer og antallet som overføres. Klassifiseringen og kvaliteten på embryoer basert på morfologiske og genetiske vurderinger vil bli registrert. Hvis mosaikkembryoer ble overført, vil etterforskerne dokumentere nivåene av mosaisisme og eventuelle tilfeller av innesperret placental mosaikk sammen med andre prenatal eller postnatal genetisk testing.
• Stimuleringsprotokoll: Detaljer om ovariestimuleringsprotokollen som brukes vil bli samlet, inkludert om en gonadotropinfrigjørende hormon (GNRH) antagonistprotokoll, GnRH-agonist Long Protocol, GNRH agonist kort protrot protrot.

Overvåking og oppfølging:

Gjennom graviditeten vil eventuelle komplikasjoner som vekstforstyrrelser, preeklampsi, dødfødsel, svangerskapsdiabetes, hypertensive lidelser, placental abrupt, for tidlig for tidlig brudd på membraner og spontan for tidlig fødsel bli nøye overvåket og registrert. Detaljerte ultrasonografiske vurderinger av placental og navlestrengsavvik (f.eks. Ledningsinnsettingssted, antall fartøy, placentalplassering) vil bli utført og registrert, sammen med detaljer om direkte undersøkelse ved fødselen og eventuell prenatal eller postnatal genetisk testing, hvis tilgjengelig. Selv om tilfeller med kjente genetiske anomalier eller store fosterfeil vil bli ekskludert fra våre primære og sekundære analyser, vil etterforskerne systematisk registrere fosterstrukturelle anomalier, aneuploidier og medfødte defekter basert på prenatal ultrasonografisk vurdering og bekreftet postnatalt.

Obstetriske ultralydfunn, inkludert fostervekstprosentiler, fostervannsindeks og Doppler -indekser, vil bli dokumentert ved hvert besøk. Etter fødselen, perinatal utfall som svangerskapsalder ved fødselen, begynnelsen av arbeidskraft (spontan brudd på membraner, sammentrekninger, induksjon eller valgfri keisersnitt), leveringsmåte (vaginal eller keiserske), fødselsvekt og fødselsvekt og post -phearts (fmf nebetal -porsorhhymnes, phearh -porsor), vil bli vekt.

Datainnsamling:

En elektronisk saksregistreringsskjema (CRF) er spesielt designet for denne studien og integrert i den kliniske programvaren som ble brukt på de deltakende sentrene (Viewpoint® -programvaren, GE Healthcare; München, Tyskland eller Astraia © Software, Nexus / Astraia GmbH, Ismaning, Tyskland). Data vil bli lagt inn prospektivt under studien. Tilgang til data inkludert i CRF vil være begrenset til etterforskerne som er involvert på hvert deltakende nettsted.

Rekruttering og estimering av strømprøve størrelse:

For maktanalysen valgte etterforskerne det sjeldnere resultatet blant våre primære utfall, dødfødsel. En relevant prospektiv kohort rapporterte at utbredelsen av dødfødsel er 3,7 ‰ blant singleton graviditeter som ble tenkt naturlig, mens risikoen for dødfødsel blant IVF-art graviditeter var 16,2 ‰. For å oppdage en slik økning med en statistisk kraft på 0,80 og et signifikansnivå på 0,05, vil minst 989 kunst graviditeter være nødvendig. Etter å ha justert for et forhold på 1:10 av kunst graviditeter og spontane forestillinger, basert på data fra vår studiepopulasjon i tidligere forskning, og økte utvalgsstørrelsen med 10% for å utgjøre potensielle tap under oppfølging, bestemte etterforskerne en nødvendig prøvestørrelse på 1 099 studiesaker og 10 985 kontroll graviditeter, for totalt 12,084 svangerskap.

Datahåndtering og statistiske analyser:

Singleton og flere graviditeter vil bli undersøkt som separate populasjoner. Graviditetene som følge av ART vil tjene som studiepopulasjonen, mens graviditeter fra spontan unnfangelse vil danne kontrollgruppen. For hver undersøkte utfall vil multivariate logistiske regresjonsanalyser bli utført, og inkorporere kunstbruk som en uavhengig variabel sammen med tilgjengelige potensielle forvirrende faktorer. For hver analyse vil essensielle konfunder inkluderer mors alder, BMI, paritet og røyking, mens andre konfunder vil bli vurdert basert på at den individuelle avhengige variabelen blir undersøkt og beslutningen om å inkludere dem vil være basert på klinisk relevans.

I tillegg til multivariat logistisk regresjon, vil matching av tilbøyelighetspoeng bli brukt som en sensitivitetsanalyse for de statistisk signifikante resultatene for ytterligere å redegjøre for konfunder. Ved hjelp av R -programmeringsspråket vil etterforskerne skape tilbøyelighetspoeng basert på de samme konfunderne som ble brukt i de logistiske regresjonsanalysene for hvert spesifikt resultat. Deltakere i kunstgruppen vil bli tilpasset deltakere i den spontane unnfangelsesgruppen basert på deres tilbøyelighetspoeng, og balansen vil bli vurdert ved å bruke de standardiserte middelforskjellene. Denne samsvarende prosessen tar sikte på å balansere fordelingen av konfunderer mellom de to gruppene, og dermed redusere seleksjonsskjevheten og gi en alternativ estimering av effekten av ART på resultatene av interesse. Etter samsvarende vil statistiske tester som er passende for sammenkoblede data bli brukt, avhengig av den undersøkte assosiasjonen, som antydet av relevant litteratur.

Når det er mulig, vil undergruppeanalyser bli utført for å undersøke effekten av forskjellige kunstmetoder og parametere på de undersøkte resultatene.

Etterforskerne vil undersøke manglende datafelt for å identifisere typen manglende datamekanismer. På grunn av typen undersøkte resultater, mener etterforskerne at flertallet av manglende data vil mangle tilfeldig; Som en sensitivitetsanalyse vil flere imputasjonsteknikk bli brukt for å pålegge de manglende dataene. Hvis det er informativt manglende data på grunn av klinisk relevante hendelser som død eller kritisk sykdom, vil etterforskerne undersøke statistiske modeller for å redegjøre for manglende ikke tilfeldig.

Justerte oddsforhold og 95% konfidensintervaller vil bli beregnet for alle analyser. Et statistisk signifikansnivå på 0,05 vil bli brukt. Alle analyser vil bli utført ved hjelp av R -programmeringsspråket.