Associatie van geassisteerde reproductieve technologieënparameters met de perinatale uitkomst

Rationale:

In deze multicenter prospectieve cohortstudie is ons primaire doel om de associatie van verschillende geassisteerde reproductieve technologieën (ART) -parameters te bepalen met de perinatale uitkomst na correctie voor belangrijke confounders zoals moeders leeftijd, BMI, pariteit en roken. Onze primaire resultaten zullen klein zijn voor neonaten van zwangerschapsduur, de beperking van de foetale groei, pre -eclampsie en doodgeboorte. Bovendien zullen de onderzoekers de associatie tussen kunst en een reeks placenta/navelstrengafwijkingen onderzoeken, zoals placenta previa, vasa previa, enkele navelstrengslagader en abnormale snoerinvoegingen en onderzoeken hoe deze structurele afwijkingen kunnen fungeren als een mediator. Samen is deze uitgebreide aanpak bedoeld om de mechanismen die kunst koppelen aan ongunstige verloskundige resultaten te verduidelijken en uiteindelijk verbeterde klinische zorg en counseling te informeren voor paren die kunst overwegen.

Doelstellingen:

Primair doelstelling:

Om de associatie tussen ART -parameters en een reeks ongunstige perinatale resultaten te evalueren, zowel in Singleton als in meerdere zwangerschappen, geanalyseerd als verschillende populaties. Kunstzwangerschappen zullen worden onderzocht, zowel als een collectief cohort als binnen subgroepen gestratificeerd door specifieke kunsttechnieken en behandelingsprotocollen.

Onze primaire resultaten in onderzoek:

• Klein voor neonaten van zwangerschapsduur gedefinieerd als <10e percentiel.
• Foetale groeibeperking, hetzij vroege (<32 weken) of laat-begin (> 32 weken), gekenmerkt door een geschat foetaal gewicht onder het 3e percentiel of onder het 10e percentiel op basis van de foetale foetusgroeigroei van de foetale geneeskunde (FMF), vergezeld van abnormale doppler-bevindingen; of geboortegewicht onder het 5e centiel op basis van de FMF -neonatale groeipabellen
• Ontwikkeling van pre -eclampsie
• Doodgeboorte (intra -uteriene ondergang na 22 weken zwangerschap niet te wijten aan andere oorzaken (d.w.z. aangeboren infecties, structurele defecten, genetische anomalieën)

Secundaire doelstellingen:

Om de relatie tussen kunst en verschillende placenta en navelstrengafwijkingen te onderzoeken (bijvoorbeeld placenta previa, vasa previa, enkele navelstrengslag, velamenteuze en marginale snoerinvoegingen).

Alle analyses zullen worden aangepast voor de leeftijd van de moeder, BMI, pariteit, roken en andere belangrijke confounders, afhankelijk van het onderzochte uitkomst.

Methoden en analyse:

Ontwerp, deelnemers en tijdsbestek van inschrijving en bezoeken:

De studie zal een prospectief observationeel cohort zijn dat alle opeenvolgende vrouwen boven de 18 jaar zal omvatten die aanwezig zijn voor routine -echografie -onderzoek bij 11+0 tot 13+6 weken zwangerschap bij een van de deelnemende foetale geneeskunde -eenheden. De subsidiabiliteitscriteria zullen zijn: singleton of meerdere zwangerschappen, met een levende foetus op 11+0 tot 13+6 weken, zonder bekende genetische anomalieën of belangrijke foetale defecten (zoals Acrania, Holoprosencefaly, Megacystis, Exomphalos, aangeboren hartdefecten) diagnosticeerden) Alle sonografen worden gecertificeerd voor de first-trimester scan door de FMF. Goedkeuring zal worden beveiligd bij het ethische comité in elk deelnemende centrum. In elk geval zal schriftelijke geïnformeerde toestemming van de patiënt worden verkregen.

Tijdens het eerste overleg zullen de lengte van de moeder, het gewicht en de sociaal -demografische details zoals de leeftijd van moeders, pariteit, roken en procedure in gevallen van kunstconceptie worden vastgelegd. Gedetailleerde demografische informatie, individuele, verloskundige en familiegeschiedenis, evenals eventuele complicaties tijdens de huidige zwangerschap, worden systematisch geregistreerd. Bij elk prenataal bezoek zullen de onderzoekers obstetrische echografie-bevindingen documenteren, waaronder foetale groeipercentielen, vruchtwaterindex en Doppler-metingen die alle protocollen volgen die worden aanbevolen door de FMF die relevant is voor de case.

Verzameling van kunstmethodologische gegevens:

Rekening houdend met onze doelstelling, om een ​​gedetailleerde analyse van elke ART -methode en parameter uit te voeren in relatie tot de perinatale uitkomst, inclusief subgroepanalyses op basis van specifieke technieken en protocollen, zullen de onderzoekers gedetailleerde informatie verzamelen over kunstmethoden en protocollen met behulp van een gestandaardiseerde gegevensverzamelingsvorm, die de volgende variabelen omvat:

• Subtility Details: Type subfertiliteit (primair of secundair) en duur van de subtililiteit. De onderzoekers zullen documenteren of de subvruchtbaarheid te wijten is aan vrouwelijke factoren, mannelijke factoren of beide. Het optreden van het eierstokkenhyperstimulatiesyndroom, gecategoriseerd als mild, matig of ernstig, zal ook worden geregistreerd, met name in verse overdrachtscycli.
• Gamete Origin: Bron van sperma en eicellen, die specificeren of ze van hetzelfde individu (autologe) zijn of van een donor. De onderzoekers zullen ook opmerken of de eicellen vers of bevroren zijn en het donorleeftijd.
• Cultuuromstandigheden en media: details over de embryonale cultuuromgeving, inclusief of een zuurstofgradiënt werd gebruikt of andere specifieke cultuurmedia -omstandigheden, zullen worden verzameld om hun potentiële impact op de ontwikkeling van embryo's te beoordelen.
• Type bemesting: de gebruikte bemestingsmethode, zoals conventionele IVF- of intracytoplasmatische sperma -injectie, zal worden gedocumenteerd.
• Embryo-stadium bij overdracht: de ontwikkelingsfase van embryo's op het moment van overdracht zal worden geregistreerd, onderscheiden tussen splitsingsfase-embryo's (dag 2-3) en embryo's met een blastocyst-stadium (dag 5).
• Type embryo overgedragen: de onderzoekers zullen specificeren of nieuwe of bevroren embryo's zijn overgedragen tijdens de procedure.
• Pre -implantatie genetische testen (PGT): informatie over de vraag of pre -implantatie genetische tests is uitgevoerd, wordt verzameld, inclusief de timing van het testen (dag 3 of dag 5) en het type testen, samen met andere prenatale of postnatale genetische tests.
• Embryo -details: het aantal beschikbare embryo's en het overgedragen nummer wordt opgemerkt. De classificatie en kwaliteit van embryo's op basis van morfologische en genetische beoordelingen zal worden vastgelegd. Als de embryo's van mozaïek werden overgedragen, zullen de onderzoekers de niveaus van mozaïeken en gevallen van beperkte placenta -mozaicisme documenteren samen met andere prenatale of postnatale genetische tests.
• Stimulatieprotocol: details van het gebruikte ovariële stimulatieprotocol zullen worden verzameld, inclusief of een gonadotropine-releasing hormoon (GnRH) antagonist-protocol, GnRH-agonistisch lang protocol, GnRH-agonistisch kort protocol of GnRH-agonistische ultra-short-protocol werd gebruikt.

Monitoring en follow-up:

Gedurende de zwangerschap zullen alle complicaties zoals groeivales, pre -eclampsie, doodgeboorte, zwangerschapsdiabetes, hypertensieve aandoeningen, placenta -abruptie, vroeggeboorte voortijdige scheur van membranen en spontane vroegtijdige arbeid nauwlettend worden gecontroleerd en opgenomen. Gedetailleerde ultrasonografische beoordelingen van placentale en navelstrengafwijkingen (bijv. Snelinvoegingsplaats, aantal schepen, placenta -locatie) worden uitgevoerd en geregistreerd, samen met details over direct onderzoek bij geboorte en elke prenatale of postnatale genetische tests, indien beschikbaar. Hoewel gevallen met bekende genetische anomalieën of belangrijke foetale defecten zullen worden uitgesloten van onze primaire en secundaire analyses, zullen de onderzoekers systematisch foetale structurele afwijkingen registreren, aneuploïdies en aangeboren defecten op basis van prenatale ultrasonografische beoordelingen en bevestigd postnataal wanneer van toepassing, bijgevolgd door genetische testen en direct neonatale onderzoek.

Obstetrische echografie bevindingen, waaronder foetale groeipercentielen, vruchtwaterindex en Doppler -indices, zullen bij elk bezoek worden gedocumenteerd. Na de levering, perinatale uitkomsten zoals zwangerschapsduur bij geboorte, begin van arbeid (spontane breuk van membranen, contracties, inductie of electieve keizersnede), wijze van levering (vaginale of keizersnede), geboortegewicht en geboortegewicht percentiel volgens FMF -neonatale percentiles, Apgar -scores en postpartumcompetities (bijv. Postpartum)

Gegevensverzameling:

Een elektronisch casusrecordformulier (CRF) is specifiek ontworpen voor deze studie en opgenomen in de klinische software die in de deelnemende centra wordt gebruikt (Viewpoint® Software, GE Healthcare; München, Duitsland of Astraia © Software, Nexus / Astraia GmbH, Ismaning, Duitsland). Gegevens worden tijdens het onderzoek prospectief ingevoerd. Toegang tot gegevens in de CRF zal worden beperkt tot de onderzoekers die bij elke deelnemende site betrokken zijn.

Rekrutering en schatting van de power-sample grootte:

Voor de machtsanalyse kozen de onderzoekers de zeldzamere uitkomst tussen onze primaire resultaten, doodgeboorte. Een relevant potentiële cohort meldde dat de prevalentie van doodgeboorte 3,7 ‰ is bij singletonzwangerschappen die op natuurlijke wijze werden opgevat, terwijl het risico op doodgeboorte bij IVF-art zwangerschappen 16,2 ‰ was. Om een ​​dergelijke toename te detecteren met een statistisch vermogen van 0,80 en een significantieniveau van 0,05, zijn ten minste 989 kunstzwangerschappen nodig. Na correctie voor een 1:10-verhouding van kunstzwangerschappen tot spontane concepties, gebaseerd op gegevens van onze studiepopulatie in eerder onderzoek, en het vergroten van de steekproefomvang met 10% om rekening te houden met potentiële verliezen tijdens follow-up, bepaalden de onderzoekers een vereiste steekproefgrootte van 1.099 onderzoeksgevallen en 10.985 controle-zwangerschappen, voor een totaal van 12.084 zwangers.

Gegevensbeheer en statistische analyses:

Singleton en meerdere zwangerschappen zullen worden onderzocht als afzonderlijke populaties. De zwangerschappen als gevolg van kunst zullen dienen als de onderzoekspopulatie, terwijl zwangerschappen uit spontane conceptie de controlegroep zullen vormen. Voor elke onderzochte uitkomst zullen multivariate logistieke regressieanalyses worden uitgevoerd, met kunstgebruik als een onafhankelijke variabele samen met beschikbare potentiële verwarrende factoren. Voor elke analyse zullen essentiële confounders de leeftijd van de moeder, BMI, pariteit en roken omvatten, terwijl andere confounders zullen worden overwogen op basis van de onderzochte individuele afhankelijke variabele en de beslissing om ze op te nemen, zal gebaseerd zijn op klinische relevantie.

Naast multivariate logistieke regressie zal de overeenkomst van de propensity score worden gebruikt als een gevoeligheidsanalyse voor de statistisch significante resultaten om confounders verder te verklaren. Met behulp van de R -programmeertaal zullen de onderzoekers propensity -scores maken op basis van dezelfde confounders die worden gebruikt in de logistieke regressieanalyses voor elke specifieke uitkomst. Deelnemers aan de kunstgroep zullen worden gekoppeld aan deelnemers aan de spontane conceptie -groep op basis van hun neigingsscores en het saldo zal worden beoordeeld met behulp van de gestandaardiseerde gemiddelde verschillen. Dit matchingproces is bedoeld om de verdeling van confounders tussen de twee groepen in evenwicht te brengen, waardoor selectiebias wordt verminderd en een alternatieve schatting van het effect van ART op de resultaten van belangen wordt gegeven. Na het matchen zullen statistische tests die geschikt zijn voor gepaarde gegevens worden gebruikt, afhankelijk van de onderzochte vereniging, zoals voorgesteld door relevante literatuur.

Indien mogelijk, worden subgroepanalyses uitgevoerd om de effecten van verschillende kunstmethoden en parameters op de onderzochte resultaten te onderzoeken.

De onderzoekers zullen ontbrekende gegevensvelden onderzoeken om het type ontbrekende gegevensmechanismen te identificeren. Vanwege het type bestudeerde resultaten, zijn de onderzoekers van mening dat de meeste ontbrekende gegevens willekeurig zullen ontbreken; Dus als een gevoeligheidsanalyse zal meerdere imputatietechniek worden gebruikt om de ontbrekende gegevens toe te wijzen. Als er informatief ontbrekende gegevens zijn vanwege klinisch relevante gebeurtenissen zoals overlijden of kritieke ziekten, zullen de onderzoekers statistische modellen onderzoeken om rekening te houden met niet willekeurig ontbreken.

Aangepaste odds ratio's en 95% betrouwbaarheidsintervallen worden berekend voor alle analyses. Een statistisch significantieniveau van 0,05 zal worden toegepast. Alle analyses worden uitgevoerd met behulp van de R -programmeertaal.