Związek parametrów technologii wspomaganych rozrodczych z wynikiem okołoporodowym

Racjonalne uzasadnienie:

W tym wieloośrodkowym prospektywnym badaniu kohortowym naszym głównym celem jest określenie związku różnych parametrów technologii wspomaganych (ART) z wynikiem okołoporodowym po skorygowaniu kluczowych czynników zakłócających, takich jak wiek matki, BMI, parzystość i palenie. Nasze główne wyniki będą małe dla noworodków wieku ciążowego, ograniczenia wzrostu płodu, stanu przedrzucawkowego i porodu. Ponadto badacze zbadają związek między ART a szeregiem nieprawidłowości łożyska/pępowiny-takie jak łożysko previa, vasa previa, pojedyncza tętnica pępowinowa i nieprawidłowe wstawki pępowinowe i zbadają, w jaki sposób aberracje strukturalne mogą działać jako mediator. Razem to kompleksowe podejście ma na celu wyjaśnienie mechanizmów łączących ART z niekorzystnymi wynikami położniczymi i ostatecznie poinformować o lepszej opiece klinicznej i poradnictwa dla par rozważających ART.

Cele:

Podstawowy cel:

Aby ocenić związek między parametrami ART a serią niekorzystnych wyników okołoporodowych zarówno w singletonie, jak i w ciążach wielu, analizowanych jako odrębne populacje. Ciąże artystyczne zostaną zbadane zarówno jako kohorta zbiorowa, jak i w podgrupach stratyfikowanych według określonych technik ART i protokołów leczenia.

Nasze podstawowe wyniki badane:

• Mały dla wieku ciążowego noworodków zdefiniowanych jako <10. percentyl.
• Ograniczenie wzrostu płodu, albo wczesny (<32 tygodnie), albo późno (> 32 tygodnie), charakteryzujący się szacunkową masą płodu poniżej 3-percentyla lub poniżej 10. percentyla w oparciu o wykresy wzrostu płodowego (FMF), któremu towarzyszyły abnormalne wyniki Dopplera; lub masa urodzeniowa poniżej 5. centla na podstawie wykresów wzrostu noworodków FMF
• Rozwój przedrzucawki
• Nad martwym życiem (śmierć wewnątrzmaciczna po 22 tygodniach ciąża nie przypisywana innym przyczynom (tj. wrodzone infekcje, wady strukturalne, anomalie genetyczne)

Cele wtórne:

W celu zbadania związku między ART a różnymi nieprawidłowościami pępowiny (np. Łożyska Previa, Vasa previa, pojedynczej tętnicy pępowinowej, wstawki Velament i marginalne).

Wszystkie analizy zostaną dostosowane do wieku matki, BMI, parzystości, palenia i innych znaczących czynników zakłócających w zależności od badanego wyniku.

Metody i analiza:

Projektowanie, uczestnicy i ramy czasowe rejestracji i wizyt:

Badanie będzie prospektywną kohortą obserwacyjną, która obejmuje wszystkie kolejne kobiety powyżej 18 lat, które uczestniczą w rutynowym badaniu ultrasonograficznym przy 11+0 do 13+6 tygodni ciąży w jednej z uczestniczących jednostek medycyny płodowej. Kryteriami kwalifikowalności będą: singleton lub ciąża wielokrotna, z żywym płodem w wieku 11+0 do 13+6 tygodni, bez znanych anomalii genetycznych lub poważnych wad płodowych (takich jak Acrania, holoprosenfalia, megacystis, egzomphalos, wrodzone wady serca) zdiagnozowane przed lub po urodzeniu. Wszyscy sonografowie otrzymają certyfikat skanu pierwszego trymestra przez FMF. Zatwierdzenie zostanie zabezpieczone w Komitecie Etycznym w każdym centrum uczestniczącym. W każdym przypadku uzyskano pisemną świadomą zgodę pacjenta.

Podczas początkowej konsultacji zostaną odnotowane wysokość matki, waga i socjodemograficzne szczegóły, takie jak wiek matki, parytet, palenie i procedura w przypadkach koncepcji ART. Szczegółowe informacje demograficzne, indywidualne, położnicze i rodzinne, a także wszelkie powikłania w obecnej ciąży, zostaną systematycznie rejestrowane. Podczas każdej wizyty prenatalnej badacze udokumentują ustalenia ultrasonograficzne położniczego-w tym percentyle wzrostu płodu, wskaźnik płynu owodniowego i pomiary Dopplera podążające za wszystkimi protokołami zalecanymi przez FMF odpowiednim dla tej sprawy.

Zbieranie danych metodologii sztuki:

Biorąc pod uwagę nasz cel, aby przeprowadzić szczegółową analizę każdej metody i parametru ART w odniesieniu do wyniku okołoporodowego, w tym analiz podgrup opartych na określonych technikach i protokołach, badacze zbierają szczegółowe informacje na temat metod i protokołów ART i z wykorzystaniem standaryzowanego formularza zbierania danych, który będzie zawierał następujące zmienne:

• Szczegóły podlegania płyty: rodzaj submontażu (pierwotna lub wtórna) i czas trwania podpuszczalności. Śledczy udokumentują, czy spadek jest spowodowany czynnikami żeńskimi, czynnikami męskimi lub obiema. Występowanie zespołu hiperstymulacji jajników, sklasyfikowanych jako łagodne, umiarkowane lub ciężkie, zostanie również odnotowane, szczególnie w cyklach świeżego transferu.
• Pochodzenie gameta: źródło nasienia i oocytów, określając, czy pochodzą one z tej samej osoby (autologicznej), czy od dawcy. Badacze zauważą również, czy oocyty są świeże lub zamrożone, a wiek dawcy.
• Warunki hodowli i media: Szczegóły dotyczące środowiska kultury embrionalnej, w tym zastosowano gradient tlenu, czy też inne konkretne warunki mediów hodowlanych, zostaną zebrane w celu oceny ich potencjalnego wpływu na rozwój zarodka.
• Rodzaj zapłodnienia: zastosowana metoda zapłodnienia, taka jak konwencjonalne infig IVF lub iniekcja nasienia intracytoplazmatycznego, zostanie udokumentowana.
• Etap zarodka przy przeniesieniu: stadium rozwoju zarodków w momencie przeniesienia zostanie zarejestrowane, rozróżniając zarodki stadium rozszczepienia (dzień 2-3) i zarodki stadium blastocysty (dzień 5).
• Rodzaj przeniesienia zarodka: Śledczy określi, czy podczas procedury przeniesiono świeże lub zamrożone zarodki.
• Test genetyczny przedimplantacyjny (PGT): Zebrano informacje o tym, czy przeprowadzono testy genetyczne przedimplantacyjne, w tym czas testowania (dzień 3 lub dzień 5) i rodzaj testowania, wraz z jakimkolwiek innymi testami genetycznymi prenatalnymi lub poporodowymi.
• Szczegóły zarodka: liczba dostępnych zarodków i zostanie odnotowana liczba przeniesiona. Klasyfikacja i jakość zarodków oparte na ocenie morfologiczne i genetyczne zostaną zarejestrowane. Jeżeli embriono mozaikowe zostały przeniesione, badacze udokumentą poziom mozaicyzmu i wszelkie przypadki ograniczonego mozaicyzmu łożyska wraz z innymi prenatalnymi lub poporodowymi testami genetycznymi.
• Protokół stymulacji: Zostaną zebrane szczegóły zastosowanego protokołu stymulacji jajnika, w tym czy zastosowano protokół antagonisty gonadotropiny (GnRH), protokol antagonisty GNRH, krótki protokół agonisty GNRH, czy agonistę Agonistę GnRH.

Monitorowanie i kontynuacja:

W trakcie ciąży wszelkie powikłania, takie jak zaburzenia wzrostu, stan przedrzucawkowy, poród martwy, cukrzyca ciążowa, zaburzenia nadciśnienia, przerwanie łożyska, przedwczesne przedwczesne pęknięcie błon i spontaniczna poród przedwczesny będą ściśle monitorowane i zarejestrowane. Szczegółowe oceny ultrasonograficzne nieprawidłowości pępowinowego i pępowinowego (np. Miejsce wprowadzenia pępowiny, liczba naczyń, lokalizacja łożyska) zostaną wykonane i rejestrowane, wraz ze szczegółami na temat bezpośredniego badania przy urodzeniu oraz wszelkimi testami genetycznymi prenatalnymi lub poporodowymi, jeśli są dostępne. Mimo że przypadki o znanych anomalii genetycznych lub głównych wadach płodu zostaną wykluczone z naszych pierwotnych i wtórnych analiz, badacze systematycznie rejestrują płodowe anomalie strukturalne, aneuploidie i wady wrodzone oparte na ocenie ultrasonograficzne prenatalne.

Wyniki ultrasonograficzne położnicze, w tym percentyle wzrostu płodu, wskaźnik płynu owodniowego i wskaźniki Dopplera, zostaną udokumentowane podczas każdej wizyty. Po porodzie, wyniki okołoporodowe, takie jak wiek ciążowy od urodzenia, początek porodu (spontaniczne pęknięcie błon, skurczów, indukcja lub fakultatyczna sekcja cesarska), tryb porodu (np. Pochodne lub cesarskie), wskaźnik urodzeń i masy urodzeniowej) według percen noworodków FMF.

Zbieranie danych:

Elektroniczny formularz rekordów przypadków (CRF) został specjalnie zaprojektowany do tego badania i włączony do oprogramowania klinicznego stosowanego w centrach uczestniczących (oprogramowanie ViewPoint®, GE Healthcare; Monachium, Niemcy lub Astraia © Software, Nexus / Astraia GmbH, Ismaning, Niemcy). Dane zostaną wprowadzone prospektywnie podczas badania. Dostęp do danych zawartych w CRF będzie ograniczony do śledczych zaangażowanych w każdą witrynę uczestniczącą.

Oszacowanie rekrutacji i wielkości próby mocy:

Do analizy energii badacze wybrali rzadszy wynik wśród naszych głównych wyników, wciąż porodowego. Odpowiednia prospektywna kohorta stwierdziła, że ​​częstość występowania porodu wynosi 3,7 ‰ wśród ciąż singletonowych, które zostały poczęte naturalnie, podczas gdy ryzyko porodu wśród ciąż IVF wynosiło 16,2 ‰. Aby wykryć taki wzrost mocy statystycznej 0,80 i poziomu istotności 0,05, potrzebne będzie co najmniej 989 ciąż sztuki. Po skorygowaniu stosunku ciąż 1:10 do spontanicznych koncepcji, w oparciu o dane z naszej populacji badanej w poprzednich badaniach, i zwiększenie wielkości próby o 10% w celu uwzględnienia potencjalnych strat podczas obserwacji, badacze określili wymaganą wielkość próby 1 099 przypadków badań i 10 985 ciąży kontrolnych, dla łącznie 12 084 ciąż.

Zarządzanie danymi i analizy statystyczne:

Singleton i ciąża wielokrotna zostaną zbadane jako osobne populacje. Ciąże wynikające z ART będą służyć jako populacja badana, podczas gdy ciąże ze spontanicznej poczęcia będą stanowić grupę kontrolną. Dla każdego badanego wyniku analizy regresji logistycznej zostaną przeprowadzone, obejmujące wykorzystanie ART jako zmienną niezależną wraz z dostępnymi potencjalnymi czynnikami mylącymi. Dla każdej analizy niezbędne czynniki zakłócające będą obejmować wiek matki, BMI, parzystość i palenie, podczas gdy inne czynniki zakłócające będą brane pod uwagę na podstawie badań poszczególnych zmiennych zależnych, a decyzja o ich uwzględnieniu będzie oparta na trafności klinicznej.

Oprócz wielowymiarowej regresji logistycznej dopasowanie wyników skłonności zostanie zastosowane jako analiza wrażliwości dla statystycznie istotnych wyników w celu dalszego uwzględnienia czynników zakłócających. Korzystając z języka programowania R, badacze stworzą wyniki skłonności w oparciu o te same czynniki zakłócające stosowane w analizach regresji logistycznej dla każdego konkretnego wyniku. Uczestnicy grupy ART zostaną dopasowani do uczestników spontanicznej grupy koncepcji na podstawie ich wyników skłonności, a równowaga zostanie oceniona przy użyciu znormalizowanych średnich różnic. Ten proces dopasowywania ma na celu zrównoważenie dystrybucji zakłóceń między obiema grupami, zmniejszając w ten sposób stronniczość selekcji i zapewnia alternatywne oszacowanie wpływu ART na wyniki zainteresowania. Po dopasowaniu zastosowane zostaną testy statystyczne odpowiednie dla danych sparowanych, w zależności od zbadanego stowarzyszenia, jak sugeruje odpowiednia literatura.

W przypadku wykonania zostaną przeprowadzone analizy podgrup w celu zbadania wpływu różnych metod i parametrów ART na badane wyniki.

Badacze zbadają brakujące pola danych w celu zidentyfikowania rodzaju brakujących mechanizmów danych. Ze względu na rodzaj badanych wyników śledczy uważają, że większość brakujących danych będzie losowo brakuje; Zatem jako analiza wrażliwości zastosowano technikę wielokrotnego imputacji do przypisania brakujących danych. Jeśli brakuje informacji z powodu istotnych klinicznie zdarzeń, takich jak śmierć lub choroba krytyczna, badacze zbadają modele statystyczne, aby uwzględnić brak losowo.

Skorygowane iloraz szans i 95% przedziały ufności zostaną obliczone dla wszystkich analiz. Zostanie zastosowany poziom istotności statystycznej 0,05. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu języka programowania R.