Associação de parâmetros de tecnologias de reprodução assistida com o resultado perinatal

Justificativa:

Neste estudo de coorte prospectivo multicêntrico, nosso objetivo principal é determinar a associação de vários parâmetros de tecnologias reprodutivas assistidas (TARV) com o resultado perinatal após o ajuste para os principais fatores de confusão, como idade materna, IMC, paridade e tabagismo. Nossos resultados primários serão pequenos para neonatos da idade gestacional, restrição de crescimento fetal, pré -eclâmpsia e natimorto. Além disso, os pesquisadores examinarão a associação entre arte e uma variedade de anormalidades placentárias/umbílicas-como placenta prévia, vasa previa, artéria umbilo única e inserções anormais do cordão um cordão e explorar como essas aberrações estruturais podem atuar como mediador. Juntos, essa abordagem abrangente visa esclarecer os mecanismos que ligam a arte a resultados obstétricos adversos e, finalmente, informam o melhor atendimento clínico e o aconselhamento para casais que consideram a arte.

Objetivos:

Objetivo Primário:

Avaliar a associação entre parâmetros de arte e uma série de resultados perinatais adversos em singleton e em várias gestações, analisadas como populações distintas. As gestações de arte serão examinadas tanto como uma coorte coletiva quanto em subgrupos estratificados por técnicas de arte específicas e protocolos de tratamento.

Nossos principais resultados sob investigação:

• Pequeno para a idade gestacional neonatos definidos como <10º percentil.
• Restrição do crescimento fetal, de início precoce (<32 semanas) ou de início tardio (> 32 semanas), caracterizado por um peso fetal estimado abaixo do percentil do terceiro percentil ou abaixo do percentil 10, com base nos gráficos de crescimento fetal da Fundação Fetal (FMF) acompanhados por achados anormais do Doppler;; ou peso de nascimento abaixo do 5º Centil com base nos gráficos de crescimento neonatal da FMF
• Desenvolvimento da pré -eclâmpsia
• Natimorto (morte intra -uterina após 22 semanas de gestação não atribuível a outras causas (ou seja, infecções congênitas, defeitos estruturais, anomalias genéticas)

Objetivos secundários:

Investigar a relação entre arte e várias anormalidades do cordão umbilical e placentário (por exemplo, Placenta Previa, Vasa Previa, artéria umbilical única, inserções de cordas velameiras e marginais).

Todas as análises serão ajustadas para idade materna, IMC, paridade, tabagismo e outros fatores significativos, dependendo do resultado investigado.

Métodos e análise:

Design, participantes e período de inscrição e visitas:

O estudo será uma coorte observacional prospectiva que incluirá todas as mulheres consecutivas acima de 18 anos que participam do exame de ultrassom de rotina a 11+0 a 13+6 semanas de gestação em uma das unidades de medicina fetal participantes. Os critérios de elegibilidade serão: Singleton ou várias gestações, com um feto vivo de 11+0 a 13+6 semanas, sem anomalias genéticas conhecidas ou defeitos fetais importantes (como Acrania, Holoprosencefalia, Megacystis, Exomphalos, Defeitos Cardíacos Congenários) diagnóstico ou depois do nascimento. Todos os ultrassonografistas serão certificados para a digitalização do primeiro trimestre pelo FMF. A aprovação será garantida do comitê de ética em cada centro participante. Em todos os casos, será obtido o consentimento do paciente informado por escrito.

Durante a consulta inicial, a altura materna, o peso e os detalhes sociodemográficos, como idade materna, paridade, tabagismo e detalhes de procedimentos em casos de concepção de arte. Informações demográficas detalhadas, histórico individual, obstétrico e familiar, bem como quaisquer complicações durante a gravidez atual, serão registradas sistematicamente. Em cada visita pré-natal, os investigadores documentarão os percentis de crescimento fetal de achados de ultrassom obstétricos, índice de líquido amniótico e medições de Doppler após todos os protocolos recomendados pelo FMF relevante para o caso.

Coleção de dados de metodologia artística:

Levando em consideração nosso objetivo, para realizar uma análise detalhada de cada método e parâmetro de arte em relação ao resultado perinatal, incluindo análises de subgrupos com base em técnicas e protocolos específicos, os investigadores coletarão informações detalhadas sobre métodos e protocolos de arte usando um formulário de coleta de dados padronizado, que incluirá as seguintes variáveis:

• Detalhes da subferetilidade: tipo de subfertilidade (primária ou secundária) e duração da subfertilidade. Os investigadores documentarão se a subfertilidade se deve a fatores femininos, fatores masculinos ou ambos. A ocorrência da síndrome de hiperestimulação ovariana, categorizada como leve, moderada ou grave, também será registrada, principalmente em novos ciclos de transferência.
• Origem de gametas: fonte de esperma e oócitos, especificando se são do mesmo indivíduo (autólogo) ou de um doador. Os investigadores também observarão se os oócitos são frescos ou congelados e a idade do doador.
• Condições de cultura e mídia: Detalhes sobre o ambiente de cultura embrionária, incluindo se um gradiente de oxigênio foi usado ou outras condições específicas da mídia de cultura, serão coletadas para avaliar seu impacto potencial no desenvolvimento do embrião.
• Tipo de fertilização: o método de fertilização empregado, como fertilização in vitro convencional ou injeção de esperma intracitoplasmática, será documentada.
• Estágio embrionário na transferência: o estágio de desenvolvimento dos embriões no momento da transferência será registrado, distinguindo entre embriões em estágio de clivagem (dia 2-3) e embriões em estágio de blastocisto (dia 5).
• Tipo de embrião transferido: os investigadores especificarão se embriões frescos ou congelados foram transferidos durante o procedimento.
• Teste genético pré -implantação (PGT): informações sobre se o teste genético pré -implantação foram realizado serão coletados, incluindo o tempo do teste (dia 3 ou 5 ou 5) e o tipo de teste, juntamente com qualquer outro teste genético pré -natal ou pós -natal.
• Detalhes do embrião: o número de embriões disponíveis e o número transferido serão observados. A classificação e a qualidade dos embriões com base em avaliações morfológicas e genéticas serão registradas. Se os embriões em mosaicos forem transferidos, os investigadores documentarão os níveis de mosaicismo e quaisquer instâncias de mosaicismo placentário confinado, juntamente com qualquer outro teste genético pré -natal ou pós -natal.
• Protocolo de estimulação: Detalhes do protocolo de estimulação ovariana utilizados serão coletados, incluindo se um protocolo de antagonista de hormônio liberador de gonadotropina (GnRH), protocolo de longo protocolo de agonista de GnRH, protocolo agonista de Agonista de GnRH, ou o protocolo agonista de Agonista GNRH foi empregado.

Monitoramento e acompanhamento:

Ao longo da gravidez, quaisquer complicações como distúrbios de crescimento, pré -eclâmpsia, natimorto, diabetes gestacional, distúrbios hipertensos, abrupção placentária, ruptura prematura prematura de membranas e trabalho premiado espontâneo será monitorado e registrado de perto. As avaliações ultrassonográficas detalhadas das anormalidades do cordão umbilical e placentário (por exemplo, local de inserção do cordão, número de embarcações, localização placentária) serão realizadas e registradas, juntamente com detalhes sobre exame direto ao nascimento e qualquer teste genético pré -natal ou pós -natal, se disponível. Embora os casos com anomalias genéticas conhecidas ou defeitos fetais importantes sejam excluídos de nossas análises primárias e secundárias, os investigadores registrarão sistematicamente anomalias estruturais fetais, aneuploidias e defeitos congênitos com base em testes ultra -natais pré -natais e noronais e confirmados pós -naturalmente quando aplicáveis, incluindo achados de achados.

Os achados obstétricos de ultrassom, incluindo percentis de crescimento fetal, índice de líquido amniótico e índices de Doppler, serão documentados em cada visita. Após o parto, resultados perinatais, como idade gestacional ao nascimento, início do trabalho de parto (ruptura espontânea de membranas, contrações, indução ou cesariana eletiva), modo de parto (vaginal ou cesáreo), peso ao nascer e percentil (pós -parto) de acordo com o fmf neonatal.

Coleta de dados:

Um formulário de registro eletrônico de casos (CRF) foi projetado especificamente para este estudo e incorporado ao software clínico usado nos centros participantes (Software Viewpoint®, GE Healthcare; Munique, Alemanha ou Astraia © Software, Nexus / Astraia GmbH, Ismaning, Alemanha). Os dados serão inseridos prospectivamente durante o estudo. O acesso aos dados incluídos no CRF será restrito aos investigadores envolvidos em cada site participante.

Recrutamento e estimativa de tamanho de amostra de energia:

Para a análise de poder, os pesquisadores escolheram o resultado mais raro entre nossos resultados primários, natimorto. Uma coorte prospectiva relevante relatou que a prevalência de natimorto é de 3,7 ‰ entre as gestações de singleton que foram concebidas naturalmente, enquanto o risco de natimorto entre as gestações da arte de fertilização in vitro foi de 16,2 ‰. Para detectar esse aumento com um poder estatístico de 0,80 e um nível de significância de 0,05, serão necessários pelo menos 989 gravidez artística. Após o ajuste para uma proporção de 1:10 de gestações de arte para concepções espontâneas, com base em dados de nossa população de estudo em pesquisas anteriores e aumentar o tamanho da amostra em 10% para explicar possíveis perdas durante o acompanhamento, os pesquisadores determinaram um tamanho de amostra necessário de 1.099 casos de estudo e 10.985 controlam a gravidez, para um total de 12,084.

Gerenciamento de dados e análises estatísticas:

Singleton e várias gestações serão investigadas como populações separadas. As gestações resultantes da arte servirão como população estudada, enquanto a gestações da concepção espontânea formará o grupo controle. Para cada resultado investigado, serão realizadas análises de regressão logística multivariada, incorporando o uso de arte como uma variável independente, juntamente com os possíveis fatores de confusão disponíveis. Para cada análise, os fatores de confusão essenciais incluem idade materna, IMC, paridade e tabagismo, enquanto outros fatores de confusão serão considerados com base na variável dependente individual que está sendo examinada e a decisão de incluí -los será baseada na relevância clínica.

Além da regressão logística multivariada, a correspondência de pontuação de propensão será empregada como uma análise de sensibilidade para os resultados estatisticamente significativos, para explicar ainda mais os fatores de confusão. Usando a linguagem de programação R, os investigadores criarão pontuações de propensão com base nos mesmos fatores de confusão usados ​​nas análises de regressão logística para cada resultado específico. Os participantes do grupo de arte serão comparados aos participantes do grupo de concepção espontânea com base em seus escores de propensão e o saldo será avaliado usando as diferenças médias padronizadas. Esse processo de correspondência visa equilibrar a distribuição de fatores de confusão entre os dois grupos, reduzindo assim o viés de seleção e fornecendo uma estimativa alternativa do efeito da arte nos resultados de interesse. Após a correspondência, os testes estatísticos apropriados para dados emparelhados serão empregados, dependendo da associação investigada, conforme sugerido pela literatura relevante.

Quando viável, as análises de subgrupos serão realizadas para investigar os efeitos de diferentes métodos de arte e parâmetros nos resultados investigados.

Os investigadores examinarão os campos de dados ausentes para identificar o tipo de mecanismos de dados ausentes. Devido ao tipo de resultados estudados, os investigadores acreditam que a maioria dos dados ausentes estará ausente aleatoriamente; Assim, como análise de sensibilidade, a técnica de imputação múltipla será usada para imputar os dados ausentes. Se houver falta de dados informativos devido a eventos clinicamente relevantes, como morte ou doença crítica, os pesquisadores examinarão modelos estatísticos para explicar a falta de não estar aleatoriamente.

Odds ratios ajustados e intervalos de confiança de 95% serão calculados para todas as análises. Um nível de significância estatística de 0,05 será aplicado. Todas as análises serão realizadas usando a linguagem de programação R.