Associazione dei parametri delle tecnologie riproduttive assistite con il risultato perinatale

Razionale:

In questo studio di coorte prospettico multicentrico, il nostro obiettivo principale è determinare l'associazione di vari parametri di tecnologie riproduttive assistite (ART) con il risultato perinatale dopo essersi adattati per confondenti chiave come età materna, BMI, parità e fumo. I nostri risultati primari saranno piccoli per i neonati di età gestazionale, la restrizione della crescita fetale, la preeclampsia e il parto morto. Inoltre, gli investigatori esamineranno l'associazione tra arte e una serie di anomalie placentali/ombelicali, come la placenta previa, la vasa previa, l'arteria ombelicale singola e le inserimenti anormali del cordone ed esplorare come queste aberrazioni strutturali possano agire come mediatore. Insieme, questo approccio globale ha lo scopo di chiarire i meccanismi che collegano l'arte a risultati ostetrici avversi e alla fine informare le cure cliniche e la consulenza cliniche per le coppie che considerano l'arte.

Obiettivi:

Obiettivo primario:

Valutare l'associazione tra parametri artistici e una serie di risultati perinatali avversi sia in singleton che in gravidanze multiple, analizzate come popolazioni distinte. Le gravidanze artistiche saranno esaminate sia come coorte collettiva che all'interno di sottogruppi stratificati da specifiche tecniche artistiche e protocolli di trattamento.

I nostri risultati principali sotto inchiesta:

• Piccoli per i neonati di età gestazionale definiti come <10 ° percentile.
• Restrizione della crescita fetale, ad esordio precoce (<32 settimane) o ad esordio tardivo (> 32 settimane), caratterizzata da un peso fetale stimato al di sotto dei 3 ° percentile o al di sotto del 10 ° percentile in base alle carte di crescita fetale della Feta Medicine Foundation (FMF) accompagnate da scoperte anormali di Doppler; o peso alla nascita al di sotto del 5 ° centile in base ai grafici della crescita neonatale FMF
• Sviluppo della preeclampsia
• Stillbirth (Domma intrauterina dopo 22 settimane di gestazione non attribuibile ad altre cause (ad es. Infezioni congenite, difetti strutturali, anomalie genetiche)

Obiettivi secondari:

Per studiare la relazione tra arte e varie anomalie del cordone placentare e ombelicale (ad esempio, placenta previa, vasa previa, inserzioni a corda velamentale e marginale).

Tutte le analisi saranno adeguate per età materna, BMI, parità, fumo e altri confondenti significativi a seconda del risultato indagato.

Metodi e analisi:

Design, partecipanti e tempi di iscrizione e visite:

Lo studio sarà una coorte osservazionale prospettica che includerà tutte le donne consecutive di età superiore ai 18 anni che partecipano all'esame ecografico di routine da 11+0 a 13+6 settimane di gestazione in una delle unità di medicina fetale partecipante. I criteri di ammissibilità saranno: singleton o gravidanze multiple, con un feto vivo da 11+0 a 13+6 settimane, senza anomalie genetiche note o difetti fetali principali (come acrania, oloprosencefalia, megacystis, esomphalos, difetti cardiaci congeniti) diagnosticati prima o dopo la nascita. Tutti i ecografi saranno certificati per la scansione del primo trimestre da parte della FMF. L'approvazione sarà garantita dal comitato etico in ciascun centro partecipante. In ogni caso, verrà ottenuto il consenso informato del paziente informato.

Durante la consultazione iniziale, l'altezza materna, il peso e i dettagli sociodemografici come l'età materna, la parità, il fumo e i dettagli della procedura nei casi di concezione dell'arte saranno registrati. Le informazioni demografiche dettagliate, la storia individuale, ostetrica e familiare, nonché eventuali complicazioni durante l'attuale gravidanza, saranno sistematicamente registrate. Ad ogni visita prenatale, gli investigatori documentare i risultati degli ultrasuoni ostintivi, tra cui percentili di crescita fetale, indice fluido amniotico e misurazioni Doppler che seguono tutti i protocolli raccomandati dall'FMF rilevante per il caso.

Raccolta di dati di metodologia artistica:

Tenendo conto del nostro obiettivo, per condurre un'analisi dettagliata di ciascun metodo e parametro ART in relazione al risultato perinatale, comprese le analisi dei sottogruppi in base a tecniche e protocolli specifici, gli investigatori raccoglieranno informazioni dettagliate sui metodi e sui protocolli di raccolta di dati standardizzati, che includeranno i seguenti variabili:

• Dettagli della subfertilità: tipo di subfertilità (primaria o secondaria) e durata della subfertilità. Gli investigatori documentare se la subfertilità è dovuta a fattori femminili, fattori maschili o entrambi. Verrà anche registrato anche il verificarsi della sindrome da iperstimolazione ovarica, classificata come lieve, moderata o grave, in particolare nei cicli di trasferimento freschi.
• Origine del gamete: fonte di sperma e ovociti, specificando se provengono dalla stessa persona (autologa) o da un donatore. Gli investigatori noteranno anche se gli ovociti sono freschi o congelati e l'età del donatore.
• Condizioni di cultura e media: i dettagli sull'ambiente di cultura embrionale, incluso se è stato utilizzato un gradiente di ossigeno o altre condizioni specifiche dei media di cultura, saranno raccolti per valutare il loro potenziale impatto sullo sviluppo dell'embrione.
• Tipo di fecondazione: il metodo di fecondazione impiegato, come la fecondazione in vitro convenzionale o l'iniezione di sperma intracitoplasmatico, sarà documentato.
• Fase di embrioni al trasferimento: la fase di sviluppo degli embrioni al momento del trasferimento verrà registrata, distinguendo tra embrioni allo stadio di scissione (giorno 2-3) ed embrioni in stadio di blastocisti (giorno 5).
• Tipo di embrione trasferito: gli investigatori specificheranno se durante la procedura sono stati trasferiti embrioni freschi o congelati.
• Test genetici preimpianto (PGT): verranno raccolte informazioni sul fatto che siano stati eseguiti test genetici preimpianto, incluso i tempi del test (giorno 3 o giorno 5) e il tipo di test, insieme a qualsiasi altro test genetico prenatale o postnatale.
• Dettagli dell'embrione: verrà annotato il numero di embrioni disponibili e il numero trasferito. Verranno registrate la classificazione e la qualità degli embrioni basati su valutazioni morfologiche e genetiche. Se gli embrioni a mosaico sono stati trasferiti, gli investigatori documentare i livelli di mosaicismo e qualsiasi casi di mosaicismo placentare confinato insieme a qualsiasi altro test genetico prenatale o postnatale.
• Protocollo di stimolazione: i dettagli del protocollo di stimolazione ovarica utilizzati saranno raccolti, incluso se un protocollo antagonista dell'ormone a rilascio di gonadotropina (GNRH), il protocollo a lungo agonista GnRH, il protocollo corto agonista GNRH o il protocollo di agonista GNRH è stato impiegato.

Monitoraggio e follow-up:

Durante la gravidanza, eventuali complicanze come disturbi della crescita, preeclampsia, parto morto, diabete gestazionale, disturbi ipertensivi, abruzione placentare, rottura prematura pretermine di membrane e lavoro pretermine spontanei saranno attentamente monitorati e registrati. Verranno eseguite e registrate valutazioni ecografiche dettagliate delle anomalie del cordone placentare e ombelicale (ad es. Site di inserimento del cordone, numero di vasi, posizione della placenta), insieme a dettagli sull'esame diretto alla nascita e eventuali test genetici prenatali o postnatali, se disponibili. Anche se i casi con anomalie genetiche note o importanti difetti fetali saranno esclusi dalle nostre analisi primarie e secondarie, gli investigatori registreranno sistematicamente anomalie strutturali fetali, aneuploidie e difetti congeniti basati su valutazioni prenatali ultrasonografiche e confermate dopo l'applicazione se applicabili, compresi i risultati dei test genetici.

I risultati degli ultrasuoni ostetrici, inclusi percentili di crescita fetale, indice fluido amniotico e indici Doppler, saranno documentati ad ogni visita. Dopo il parto, esiti perinatali come l'età gestazionale alla nascita, l'insorgenza del lavoro (rottura spontanea di membrane, contrazioni, induzione o sezione cesarea elettiva), modalità di consegna (vaginale o cesareo), percentuale di peso alla nascita) Secondo il massimo del peso alla nascita) secondo il peso della nascita) secondo i record di peso alla nascita.

Collezione dei dati:

Un modulo di registrazione elettronica (CRF) è stato progettato specificamente per questo studio e incorporato nel software clinico utilizzato nei centri partecipanti (Viewpoint® Software, GE Healthcare; Monaco, Germania o Astraia © Software, Nexus / Astraia GmbH, Ismaning, Germania). I dati verranno inseriti in modo prospettico durante lo studio. L'accesso ai dati inclusi nel CRF sarà limitato agli investigatori coinvolti in ciascun sito partecipante.

Stima delle dimensioni del campione di reclutamento e del campione:

Per l'analisi del potere, gli investigatori hanno scelto il risultato più raro tra i nostri risultati principali, StillBirth. Una coorte prospettica rilevante ha riferito che la prevalenza del parto morto è di 3,7 ‰ tra le gravidanze singleton che sono state concepite in modo naturale, mentre il rischio di navigazione tra le gravidanze dell'IVF-art era di 16,2 ‰. Per rilevare un tale aumento con un potere statistico di 0,80 e un livello di significatività di 0,05, saranno necessarie almeno 989 gravidanze artistiche. Dopo essersi adattati per un rapporto 1:10 di gravidanze artistiche e concezioni spontanee, basate sui dati della nostra popolazione di studio nelle ricerche precedenti e aumentando la dimensione del campione del 10% per tenere conto delle perdite potenziali durante il follow-up, gli investigatori hanno determinato una dimensione del campione richiesta di 1.099 casi di studio e 10.985 gravidanze, per un totale di 12.084 gravidanze.

Gestione dei dati e analisi statistiche:

Singleton e più gravidanze saranno studiate come popolazioni separate. Le gravidanze derivanti dall'arte fungeranno da popolazione di studio, mentre le gravidanze della concezione spontanea costituiranno il gruppo di controllo. Per ogni esito studiato verranno condotte analisi di regressione logistica multivariata, incorporando l'uso dell'arte come variabile indipendente insieme a potenziali fattori di confusione disponibili. Per ogni analisi, i confondenti essenziali includeranno età materna, BMI, parità e fumo, mentre altri confondenti saranno considerati in base alla variabile dipendente individuale che viene esaminata e la decisione di includerli si baserà sulla rilevanza clinica.

Oltre alla regressione logistica multivariata, la corrispondenza del punteggio di propensione verrà impiegata come analisi di sensibilità per i risultati statisticamente significativi per tenere conto di ulteriori confondenti. Utilizzando il linguaggio di programmazione R, i ricercatori creeranno punteggi di propensione in base agli stessi confondatori utilizzati nelle analisi di regressione logistica per ciascun risultato specifico. I partecipanti al gruppo artistico saranno abbinati ai partecipanti al gruppo di concezione spontanea in base ai loro punteggi di propensione e l'equilibrio sarà valutato utilizzando le differenze medie standardizzate. Questo processo di corrispondenza mira a bilanciare la distribuzione dei confondenti tra i due gruppi, riducendo così la distorsione di selezione e fornendo una stima alternativa dell'effetto dell'arte sui risultati di interesse. Dopo la corrispondenza, verranno impiegati test statistici appropriati per i dati accoppiati, a seconda dell'associazione studiata, come suggerito dalla letteratura pertinente.

Se possibile, verranno eseguite analisi dei sottogruppi per studiare gli effetti di diversi metodi e parametri sui risultati studiati.

Gli investigatori esamineranno i campi di dati mancanti per identificare il tipo di meccanismi di dati mancanti. A causa del tipo di risultati studiati, gli investigatori ritengono che la maggior parte dei dati mancanti mancherà a caso; Pertanto, come analisi di sensibilità, verrà utilizzata una tecnica di imputazione multipla per imputare i dati mancanti. Se ci sono dati mancanti in modo informale a causa di eventi clinicamente rilevanti come la morte o la malattia critica, gli investigatori esamineranno i modelli statistici per tenere conto della mancanza non a caso.

Verranno calcolati rapporti di probabilità adeguati e intervalli di confidenza al 95% per tutte le analisi. Verrà applicato un livello di significatività statistica di 0,05. Tutte le analisi verranno eseguite utilizzando il linguaggio di programmazione R.