Anakinra Pilot 2 - En studie for å optimalisere dose og administrasjonsvei for Anakinra hos premature spedbarn (AP2)

Fremskritt innen neonatal intensivbehandling har betydelig forbedret overlevelsessatsene for ekstremt premature spedbarn. Til tross for dette utvikler mange overlevere kroniske tilstander som cerebral parese og kronisk lunge sykdom, hovedsakelig på grunn av det pro-inflammatoriske miljøet som er vanlig hos disse pasientene. Innsatser for å redusere disse tilstandene ved bruk av anti-inflammatoriske glukokortikoider er effektive, men blir hindret av betydelige bivirkninger som oppveier potensielle fordeler for de fleste spedbarn.

Avgjørende er at ikke bare er betennelse en viktig drivkraft for morbiditeter ved prematuritet, men som vist av forskerne og andre forskningsgrupper, er den potente pro-inflammatoriske cytokinen interleukin-1 en nøkkelspiller.

En fase I/IIa-studie av anakinra hos ekstremt premature spedbarn (24 - 27+6 uker svangerskapsalder) viste gjennomførbarhet av intravenøs administrering i løpet av de første 3 ukene av livet, uten akutte sikkerhetsbekymringer og bekreftelse av mekanistiske farmakokinetiske forutsigelser.

Målene med denne fase II dose-intervall-studien (Anakinra Pilot 2, AP2) er å:

1. Etablere farmakokinetikk, linearitet og oppnåelse av målkonsentrasjon over et spekter av doser, for å bestemme optimal doseringsregime.
2. Vurdere gjennomførbarhet og farmakokinetikk av en alternativ administrasjonsvei (RoA), nemlig subkutan, i uke 3 av behandlingen.
3. Videre utvide sikkerhet & gjennomførbarhet, samt utføre eksplorativ farmakometrisk dose-eksponerings-respons-analyse, mot biomarkører og tidlige effektendepunkter.

Det primære utfallet er å forbedre forståelsen av anakinra populasjonsfarmakokinetikk i ekstremt premature spedbarn, og ved 3 forskjellige doseringsnivåer, for å muliggjøre bestemmelse av optimal dose for populasjonsmålkonsentrasjonsoppnåelse i fremtidige studier.

I tillegg vil farmakokinetikken til subkutant administrert anakinra i ekstremt premature spedbarn (fra uke 3) bli utforsket. Utvikling og validering av populasjonsfarmakokinetisk modell, for intravenøs og subkutan anakinra hos premature spedbarn i løpet av de første 3 ukene av livet, for å muliggjøre dosebestemmelse for målkonsentrasjonsoppnåelse.

Modellytelse og validering vil være basert på mål og grafikk for modellens 'goodness-of-fit', presisjon av parameterestimater (relativ standardfeil & konfidensintervaller for CL, Vd og Ka) og prediktiv ytelse og robusthet, i henhold til publisert (PMID: 27884052) og regulatorisk veiledning (FDA veiledning om Populasjonsfarmakokinetikk (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/population-pharmacokinetics).

Populasjonsfarmakokinetisk (PK)/Farmakodynamisk (PD) Modellering vil også muliggjøre eksplorativ undersøkelse av forholdet mellom anakinra dose, konsentrasjon-tidsforløp i blod, og legemiddeleffekter, både biomarkører for betennelse og kliniske endepunkter.

AP2 vil rekruttere 24 spedbarn født 24-28 uker-GA, randomisert til en av 3 doseringsgrupper, 8 spedbarn/gruppe, stratifisert for å sikre balansert GA-fordeling. Deltakere vil ellers motta standardbehandling.