Anakinra Piloto 2 - Un estudio para optimizar la dosis y la vía de administración de Anakinra en lactantes prematuros (AP2)

Los avances en la atención intensiva neonatal han mejorado significativamente las tasas de supervivencia de los neonatos extremadamente prematuros. A pesar de esto, muchos supervivientes desarrollan enfermedades crónicas como parálisis cerebral y enfermedad pulmonar crónica, principalmente debido al entorno proinflamatorio común en estos pacientes. Los esfuerzos para reducir estas enfermedades mediante el uso de glucocorticoides antiinflamatorios son eficaces, pero se ven obstaculizados por efectos adversos significativos que superan los beneficios potenciales para la mayoría de los neonatos.

Es crucial que, no solo la inflamación es un factor importante en las morbilidades de la prematuridad, sino que, como han demostrado los investigadores y otros grupos de investigación, la potente citocina proinflamatoria interleucina-1 es un actor clave.

Un ensayo de fase I/IIa de anakinra en lactantes extremadamente prematuros (24 - 27+6 semanas de edad gestacional) demostró la viabilidad de la administración intravenosa durante las primeras 3 semanas de vida, sin problemas de seguridad agudos y con confirmación de las predicciones farmacocinéticas mecanísticas.

Los objetivos de este ensayo de fase II de determinación de dosis (Anakinra Pilot 2, AP2) son:

1. Establecer la farmacocinética, linealidad y consecución de la concentración objetivo en un rango de dosis, para determinar el régimen de dosificación óptimo.
2. Evaluar la viabilidad y farmacocinética de una vía de administración alternativa (RoA), concretamente subcutánea, en la semana 3 de tratamiento.
3. Ampliar aún más la seguridad y viabilidad, así como realizar un análisis farmacométrico exploratorio de dosis-exposición-respuesta, frente a biomarcadores y criterios de valoración de eficacia temprana.

El resultado principal es refinar la comprensión de la farmacocinética poblacional de anakinra en neonatos extremadamente prematuros, y en 3 niveles de dosificación diferentes, para permitir la determinación de la dosis óptima para la consecución de la concentración objetivo poblacional en futuros ensayos.

Además, se explorará la farmacocinética de anakinra administrado por vía subcutánea en neonatos extremadamente prematuros (a partir de la semana 3). Desarrollo y validación del modelo farmacocinético poblacional, para anakinra intravenoso y subcutáneo en neonatos prematuros durante las primeras 3 semanas de vida, para permitir la determinación de la dosis para la consecución de la concentración objetivo.

El rendimiento y la validación del modelo se basarán en métricas y gráficos de 'bondad de ajuste' del modelo, precisión de las estimaciones de parámetros (error estándar relativo e intervalos de confianza para CL, Vd y Ka) y rendimiento predictivo y robustez, según lo publicado (PMID: 27884052) y la orientación regulatoria (Guía de la FDA sobre Farmacocinética Poblacional (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/population-pharmacokinetics).

El modelado farmacocinético (PK)/farmacodinámico (PD) poblacional también permitirá la investigación exploratoria de la relación entre la dosis de anakinra, el curso temporal de la concentración en sangre y los efectos del fármaco, tanto biomarcadores de inflamación como criterios de valoración clínicos.

AP2 reclutará a 24 lactantes nacidos con 24-28 semanas de edad gestacional, aleatorizados a uno de los 3 brazos de dosificación, 8 lactantes/brazo, estratificados para garantizar una distribución equilibrada de la edad gestacional. Los participantes recibirán, por lo demás, la atención estándar.