Анакинра Пилот 2 - Исследование по оптимизации дозы и способа введения Анакинры у недоношенных младенцев (AP2)

Достижения в области интенсивной терапии новорожденных значительно улучшили показатели выживаемости крайне недоношенных новорожденных. Несмотря на это, у многих выживших развиваются хронические состояния, такие как церебральный паралич и хроническая болезнь легких, в основном из-за провоспалительной среды, характерной для этих пациентов. Попытки снизить эти состояния с помощью противовоспалительных глюкокортикоидов эффективны, но затруднены значительными побочными эффектами, которые перевешивают потенциальные преимущества для большинства новорожденных.

Ключевым моментом является то, что не только воспаление является важным драйвером заболеваемости, связанной с недоношенностью, но, как показали исследователи и другие научные группы, мощный провоспалительный цитокин интерлейкин-1 играет ключевую роль.

Исследование фазы I/IIa анакинры у крайне недоношенных детей (24–27+6 недель гестационного возраста) продемонстрировало возможность внутривенного введения в течение первых 3 недель жизни без каких-либо острых проблем безопасности и подтвердило фармакокинетические прогнозы механизма действия.

Цели этого исследования фазы II по определению диапазона доз (Anakinra Pilot 2, AP2) заключаются в следующем:

1. Установить фармакокинетику, линейность и достижение целевой концентрации в диапазоне доз для определения оптимального режима дозирования.
2. Оценить возможность и фармакокинетику альтернативного пути введения (ПВ), а именно подкожного, на 3-й неделе лечения.
3. Дальнейшее расширение данных о безопасности и возможности применения, а также проведение разведочного фармакометрического анализа «доза-экспозиция-ответ» по биомаркерам и ранним конечным точкам эффективности.

Основной результат заключается в уточнении понимания популяционной фармакокинетики анакинры у крайне недоношенных новорожденных при 3 различных уровнях дозирования, чтобы определить оптимальную дозу для достижения целевой концентрации в популяции в будущих исследованиях.

Кроме того, будет изучена фармакокинетика подкожно вводимой анакинры у крайне недоношенных новорожденных (с 3-й недели). Разработка и валидация популяционной фармакокинетической модели для внутривенной и подкожной анакинры у недоношенных новорожденных в течение первых 3 недель жизни для определения дозы для достижения целевой концентрации.

Производительность и валидация модели будут основаны на метриках и графиках «качества соответствия» модели, точности оценок параметров (относительная стандартная ошибка и доверительные интервалы для CL, Vd и Ka), а также прогностической производительности и надежности, в соответствии с опубликованными (PMID: 27884052) и регуляторными рекомендациями (руководство FDA по популяционной фармакокинетике (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/population-pharmacokinetics).

Популяционное фармакокинетическое (ФК)/фармакодинамическое (ФД) моделирование также позволит провести разведочное исследование взаимосвязи между дозой анакинры, профилем концентрации-времени в крови и эффектами препарата, как биомаркерами воспаления, так и клиническими конечными точками.

AP2 включит 24 младенца, рожденных на сроке 24–28 недель ГВ, рандомизированных в одну из 3 групп дозирования, по 8 младенцев в группе, стратифицированных для обеспечения сбалансированного распределения по ГВ. Участники в остальном будут получать стандартную помощь.