Anakinra Piloto 2 - Um Estudo para Otimizar a Dose e a Via de Administração de Anakinra em Bebés Pré-termo (AP2)

Os avanços nos cuidados intensivos neonatais melhoraram significativamente as taxas de sobrevivência de neonatos extremamente prematuros. Apesar disso, muitos sobreviventes desenvolvem condições crónicas como paralisia cerebral e doença pulmonar crónica, principalmente devido ao ambiente pró-inflamatório comum nestes pacientes. Os esforços para reduzir estas condições usando glucocorticoides anti-inflamatórios são eficazes, mas são dificultados por efeitos adversos significativos que superam os benefícios potenciais para a maioria dos neonatos.

Crucialmente, não só a inflamação é um importante impulsionador das morbilidades da prematuridade, mas como demonstrado pelos investigadores e outros grupos de investigação, a potente citocina pró-inflamatória interleucina-1 é um ator chave.

Um ensaio de fase I/IIa de anakinra em bebés extremamente prematuros (24 - 27+6 semanas de idade gestacional) demonstrou a viabilidade da administração intravenosa durante as primeiras 3 semanas de vida, sem quaisquer preocupações de segurança agudas e confirmação das previsões farmacocinéticas mecanísticas.

Os objetivos deste ensaio de fase II de variação de dose (Anakinra Pilot 2, AP2) são:

1. Estabelecer farmacocinética, linearidade e obtenção de concentração alvo numa gama de doses, para determinar o regime posológico ideal.
2. Avaliar a viabilidade e farmacocinética de uma via de administração alternativa (RoA), nomeadamente subcutânea, na semana 3 de tratamento.
3. Expandir ainda mais a segurança e viabilidade, bem como realizar análise farmacométrica exploratória dose-exposição-resposta, contra biomarcadores e endpoints de eficácia precoce.

O resultado primário é refinar a compreensão da farmacocinética populacional de anakinra em neonatos extremamente prematuros, e em 3 níveis de dosagem diferentes, para permitir a determinação da dose ideal para obtenção da concentração alvo populacional em futuros ensaios.

Além disso, será explorada a farmacocinética da anakinra administrada por via subcutânea em neonatos extremamente prematuros (a partir da semana 3). Desenvolvimento e validação do modelo farmacocinético populacional, para anakinra intravenosa e subcutânea em neonatos prematuros durante as primeiras 3 semanas de vida, para permitir a determinação da dose para obtenção da concentração alvo.

O desempenho e validação do modelo serão baseados em métricas e gráficos de 'bondade de ajuste' do modelo, precisão das estimativas de parâmetros (erro padrão relativo e intervalos de confiança para CL, Vd e Ka) e desempenho preditivo e robustez, de acordo com orientações publicadas (PMID: 27884052) e regulamentares (orientação da FDA sobre Farmacocinética Populacional (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/population-pharmacokinetics).

A Modelação Farmacocinética (PK)/Farmacodinâmica (PD) Populacional também permitirá a investigação exploratória da relação entre a dose de anakinra, o percurso tempo-concentração no sangue, e os efeitos do fármaco, tanto biomarcadores de inflamação como endpoints clínicos.

O AP2 recrutará 24 bebés nascidos com 24-28 semanas de IG, randomizados para um dos 3 braços de dosagem, 8 bebés/braço, estratificados para garantir distribuição equilibrada de IG. Os participantes receberão de outra forma cuidados padrão.