Anakinra Pilot 2 - Uno studio per ottimizzare la dose e la via di somministrazione di Anakinra nei neonati pretermine (AP2)

I progressi nell'assistenza intensiva neonatale hanno migliorato significativamente i tassi di sopravvivenza per i neonati estremamente prematuri. Nonostante ciò, molti sopravvissuti sviluppano condizioni croniche come la paralisi cerebrale e la malattia polmonare cronica, principalmente a causa dell'ambiente pro-infiammatorio comune in questi pazienti. Gli sforzi per ridurre queste condizioni utilizzando glucocorticoidi antinfiammatori sono efficaci ma sono ostacolati da significativi effetti avversi che superano i potenziali benefici per la maggior parte dei neonati.

È cruciale che non solo l'infiammazione sia un importante motore delle morbidità della prematurità, ma come dimostrato dagli investigatori e da altri gruppi di ricerca, la potente citochina pro-infiammatoria interleuchina-1 è un attore chiave.

Uno studio di fase I/IIa di anakinra in neonati estremamente prematuri (24 - 27+6 settimane di età gestazionale) ha dimostrato la fattibilità della somministrazione endovenosa nelle prime 3 settimane di vita, senza alcuna preoccupazione di sicurezza acuta e la conferma delle previsioni farmacocinetiche meccanicistiche.

Gli obiettivi di questo studio di fase II a dosaggi variabili (Anakinra Pilot 2, AP2) sono:

1. Stabilire la farmacocinetica, la linearità e il raggiungimento della concentrazione target in un intervallo di dosaggi, per determinare il regime posologico ottimale.
2. Valutare la fattibilità e la farmacocinetica di una via di somministrazione alternativa (RoA), cioè sottocutanea, nella terza settimana di trattamento.
3. Ampliare ulteriormente la sicurezza e la fattibilità, nonché eseguire un'analisi farmacometrica esplorativa dose-esposizione-risposta, rispetto ai biomarcatori e agli endpoint di efficacia precoci.

L'esito primario è affinare la comprensione della farmacocinetica di popolazione di anakinra in neonati estremamente prematuri, e a 3 diversi livelli di dosaggio, per consentire la determinazione della dose ottimale per il raggiungimento della concentrazione target di popolazione in studi futuri.

Inoltre, verrà esplorata la farmacocinetica di anakinra somministrato per via sottocutanea in neonati estremamente prematuri (dalla terza settimana). Sviluppo e validazione del modello farmacocinetico di popolazione, per anakinra endovenoso e sottocutaneo in neonati prematuri nelle prime 3 settimane di vita, per consentire la determinazione della dose per il raggiungimento della concentrazione target.

Le prestazioni e la validazione del modello si baseranno su metriche e grafici di 'bontà di adattamento' del modello, precisione delle stime dei parametri (errore standard relativo e intervalli di confidenza per CL, Vd e Ka) e prestazioni predittive e robustezza, secondo le linee guida pubblicate (PMID: 27884052) e regolatorie (linee guida FDA sulla Farmacocinetica di Popolazione (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/population-pharmacokinetics).

La modellizzazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) di popolazione consentirà anche un'indagine esplorativa della relazione tra dose di anakinra, profilo concentrazione-tempo nel sangue ed effetti del farmaco, sia biomarcatori dell'infiammazione che endpoint clinici.

AP2 recluterà 24 neonati nati a 24-28 settimane-GA, randomizzati a uno dei 3 bracci di dosaggio, 8 neonati/braccio, stratificati per garantire una distribuzione bilanciata di GA. I partecipanti riceveranno altrimenti cure standard.