Anakinra Pilot 2 - Eine Studie zur Optimierung der Dosis und des Verabreichungswegs von Anakinra bei Frühgeborenen (AP2)

Fortschritte in der neonatologischen Intensivmedizin haben die Überlebensraten extrem frühgeborener Neugeborener erheblich verbessert. Trotzdem entwickeln viele Überlebende chronische Erkrankungen wie Zerebralparese und chronische Lungenerkrankungen, hauptsächlich aufgrund der proinflammatorischen Umgebung, die bei diesen Patienten häufig vorkommt. Bemühungen, diese Erkrankungen mit entzündungshemmenden Glukokortikoiden zu reduzieren, sind wirksam, werden jedoch durch erhebliche Nebenwirkungen behindert, die die potenziellen Vorteile für die meisten Neugeborenen überwiegen.<\/p>

Entscheidend ist, dass nicht nur Entzündungen ein wichtiger Treiber für Morbiditäten bei Frühgeborenen sind, sondern, wie von den Forschern und anderen Forschungsgruppen gezeigt wurde, das potente proinflammatorische Zytokin Interleukin-1 eine Schlüsselrolle spielt.<\/p>

Eine Phase-I/IIa-Studie mit Anakinra bei extrem frühgeborenen Säuglingen (24 - 27+6 Wochen Gestationsalter) zeigte die Machbarkeit der intravenösen Verabreichung in den ersten 3 Lebenswochen, ohne akute Sicherheitsbedenken und mit Bestätigung der mechanistischen pharmakokinetischen Vorhersagen.<\/p>

Die Ziele dieser Phase-II-Dosisfindungsstudie (Anakinra Pilot 2, AP2) sind:<\/p>

1. Pharmakokinetik, Linearität und Erreichen der Zielkonzentration über einen Dosisbereich zu ermitteln, um das optimale Dosierungsregime zu bestimmen.<\/li>
2. Machbarkeit und Pharmakokinetik eines alternativen Verabreichungsweges (RoA), nämlich subkutan, in Woche 3 der Behandlung zu bewerten.<\/li>
3. Sicherheit und Machbarkeit weiter zu erweitern sowie explorative pharmakometrische Dosis-Expositions-Wirkungs-Analysen gegenüber Biomarkern und frühen Wirksamkeitsendpunkten durchzuführen.<\/li><\/ol>

   Das primäre Ergebnis ist, das Verständnis der Populationspharmakokinetik von Anakinra bei extrem frühgeborenen Neugeborenen zu verfeinern und bei 3 verschiedenen Dosierungsniveaus, um die Bestimmung der optimalen Dosis für das Erreichen der Zielkonzentration in der Bevölkerung in zukünftigen Studien zu ermöglichen.<\/p>

   Zusätzlich wird die Pharmakokinetik von subkutan verabreichtem Anakinra bei extrem frühgeborenen Neugeborenen (ab Woche 3) untersucht. Entwicklung und Validierung eines Populationspharmakokinetikmodells für intravenöses und subkutanes Anakinra bei Frühgeborenen in den ersten 3 Lebenswochen, um die Dosisbestimmung für das Erreichen der Zielkonzentration zu ermöglichen.<\/p>

   Modellleistung und Validierung basieren auf Metriken und Grafiken der Modellgüte, der Präzision der Parameterschätzungen (relativer Standardfehler und Konfidenzintervalle für CL, Vd und Ka) sowie der prädiktiven Leistung und Robustheit, gemäß veröffentlichter (PMID: 27884052) und regulatorischer Leitlinien (FDA-Leitfaden zur Populationspharmakokinetik (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/population-pharmacokinetics).<\/p>

   Populationspharmakokinetische (PK)/pharmakodynamische (PD) Modellierung ermöglicht auch die explorative Untersuchung der Beziehung zwischen Anakinra-Dosis, Konzentrations-Zeit-Verlauf im Blut und Arzneimittelwirkungen, sowohl Biomarker der Entzündung als auch klinische Endpunkte.<\/p>

   AP2 wird 24 Säuglinge rekrutieren, die mit 24-28 Wochen GA geboren wurden, randomisiert zu einem von 3 Dosierungsarmen, 8 Säuglinge/Arm, stratifiziert, um eine ausgewogene GA-Verteilung sicherzustellen. Die Teilnehmer erhalten ansonsten Standardversorgung.<\/p>