Anakinra Pilot 2 - Een studie om de dosis en toedieningsweg van Anakinra bij te vroeg geboren baby's te optimaliseren (AP2)
Anakinra Pilot 2 - Een onderzoek om de dosis en toedieningsweg van Anakinra bij te vroeg geboren baby's te optimaliseren
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Vooruitgang in neonatale intensieve zorg heeft de overlevingskansen voor extreem premature pasgeborenen aanzienlijk verbeterd. Ondanks dit ontwikkelen veel overlevenden chronische aandoeningen zoals cerebrale parese en chronische longziekte, voornamelijk als gevolg van de pro-inflammatoire omgeving die gebruikelijk is bij deze patiënten. Pogingen om deze aandoeningen te verminderen met behulp van anti-inflammatoire glucocorticosteroïden zijn effectief, maar worden belemmerd door aanzienlijke bijwerkingen die de potentiële voordelen voor de meeste pasgeborenen overtreffen.
Cruciaal is dat niet alleen ontsteking een belangrijke drijver is van morbiditeiten van prematuriteit, maar zoals aangetoond door de onderzoekers en andere onderzoeksgroepen, is de krachtige pro-inflammatoire cytokine interleukine-1 een belangrijke speler.
Een fase I/IIa-studie van anakinra bij extreem premature zuigelingen (24 - 27+6 weken zwangerschapsduur) toonde de haalbaarheid aan van intraveneuze toediening gedurende de eerste 3 levensweken, zonder acute veiligheidsproblemen en met bevestiging van mechanistische farmacokinetische voorspellingen.
De doelstellingen van deze fase II dosisbepalende studie (Anakinra Pilot 2, AP2) zijn:
- Vaststellen van farmacokinetiek, lineariteit en bereiken van doelconcentratie over een reeks doses, om het optimale doseringsschema te bepalen.
- Beoordelen van de haalbaarheid en farmacokinetiek van een alternatieve toedieningsroute (RoA), namelijk subcutaan, in week 3 van de behandeling.
- Verder uitbreiden van veiligheid & haalbaarheid, evenals het uitvoeren van verkennende farmacometrische dosis-blootstelling-responsanalyse, tegen biomarkers en vroege werkzaamheidseindpunten.
Het primaire resultaat is het verfijnen van het begrip van anakinra populatiefarmacokinetiek in extreem premature pasgeborenen, en bij 3 verschillende doseringsniveaus, om de bepaling van de optimale dosis voor het bereiken van populatiedoelconcentratie in toekomstige studies mogelijk te maken.
Daarnaast wordt de farmacokinetiek van subcutaan toegediende anakinra in extreem premature pasgeborenen (vanaf week 3) onderzocht. Ontwikkeling en validatie van populatiefarmacokinetisch model, voor intraveneuze en subcutane anakinra in premature pasgeborenen gedurende de eerste 3 levensweken, om dosisbepaling voor het bereiken van doelconcentratie mogelijk te maken.
Modelprestaties en validatie zullen gebaseerd zijn op metrieken en grafieken van model 'goodness-of-fit', precisie van parameterschattingen (relatieve standaardfout & betrouwbaarheidsintervallen voor CL, Vd en Ka) en voorspellende prestaties en robuustheid, volgens gepubliceerde (PMID: 27884052) en regelgevende richtlijnen (FDA-richtlijn over Populatiefarmacokinetiek (https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/population-pharmacokinetics).
Populatiefarmacokinetische (PK)/farmacodynamische (PD) modellering zal ook verkennend onderzoek mogelijk maken naar de relatie tussen anakinra-dosis, concentratie-tijdsverloop in bloed, en geneesmiddeleffecten, zowel biomarkers van ontsteking als klinische eindpunten.
AP2 zal 24 zuigelingen geboren bij 24-28 weken zwangerschapsduur includeren, gerandomiseerd naar één van 3 doseringsarmen, 8 zuigelingen/arm, gestratificeerd om evenwichtige zwangerschapsduurverdeling te waarborgen. Deelnemers krijgen verder standaardzorg.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Marcel F Nold, Prof
- Telefoonnummer: +61385723936
- E-mail: marcel.nold@monash.edu
Studie Contact Back-up
- Naam: Claudia Nold, Prof
- Telefoonnummer: +61385723936
- E-mail: claudia.nold@hudson.org.au
Studie Locaties
-
-
Victoria
-
Clayton, Victoria, Australië, 3168
- Werving
- Monash Children's Hospital
-
Contact:
- Rebecka Atkinson, RN
- Telefoonnummer: +61385722713
- E-mail: rebecka.atkinson@hudson.org.au
-
Hoofdonderzoeker:
- Marcel F Nold, Prof
-
-
-
-
Auckland
-
Grafton, Auckland, Nieuw-Zeeland, 1023
- Nog niet aan het werven
- Starship Children's Hospital
-
Contact:
- Gergely Toldi, Dr
- Telefoonnummer: +64 93670000
- E-mail: gergely.toldi@auckland.ac.nz
-
Hoofdonderzoeker:
- Gergely Toldi, Dr
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Kind
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Insluitingscriteria:
- Geboren tussen 24+0 en 28+6 weken zwangerschap
Uitsluitingscriteria:
- Onvermogen van de wettelijke vertegenwoordigers om toestemming te geven,
- Genetische syndromen,
- Ernstige hartafwijkingen,
- Significante pre-/perinatale problemen,
- Aangeboren middenrifbreuk,
- Intra-uteriene beroerte,
- Aandoeningen die de studieresultaten kunnen beïnvloeden
- Naderend overlijden of plan voor comfort-/palliatieve zorg
- Zuigelingen geboren buiten de wervende instellingen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Preventie
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Anakinra dosis 1 IV
Anakinra IV gedurende 21 dagen
|
Standaardzorg plus Anakinra gedurende 21 dagen
|
|
Actieve vergelijker: Anakinra dosis 1 IV/SC
Anakinra IV gedurende 14 dagen & SC gedurende 7 dagen
|
Standaardzorg plus Anakinra gedurende 21 dagen
|
|
Actieve vergelijker: Anakinra dosis 2 IV
Anakinra IV gedurende 21 dagen
|
Standaardzorg plus Anakinra gedurende 21 dagen
|
|
Actieve vergelijker: Anakinra dosis 2 IV/SC
Anakinra IV gedurende 14 dagen & SC gedurende 7 dagen
|
Standaardzorg plus Anakinra gedurende 21 dagen
|
|
Actieve vergelijker: Anakinra dosis 3 IV
Anakinra IV gedurende 21 dagen
|
Standaardzorg plus Anakinra gedurende 21 dagen
|
|
Actieve vergelijker: Anakinra dosis 3 IV/SC
Anakinra IV gedurende 14 dagen & SC gedurende 7 dagen
|
Standaardzorg plus Anakinra gedurende 21 dagen
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Populatie farmacokinetiek (PopPK) model van de klaring van anakinra in extreem premature pasgeborenen vanaf de geboorte, tijdens de 3-weken durende behandelperiode.
Tijdsspanne: Vanaf de basislijn tot dag 21
|
Puntschatting van de totale klaring (CL) van de populatie van anakinra zal worden gerapporteerd.
|
Vanaf de basislijn tot dag 21
|
|
Populatie farmacokinetiek (PopPK) model van het distributievolume van anakinra in extreem premature neonaten vanaf de geboorte, gedurende de 3-weken durende behandelperiode.
Tijdsspanne: Vanaf baseline tot en met dag 21
|
Het puntschatting van het populatievolume van verdeling (VD) van anakinra zal worden gerapporteerd.
|
Vanaf baseline tot en met dag 21
|
|
Populatie-farmacokinetiek (PopPK) model van de absorptie van de populatie van subcutaan toegediende anakinra in extreem premature neonaten vanaf de geboorte, gedurende de 3-weekse behandelingsperiode.
Tijdsspanne: Dag 14-21
|
Het puntschatting van de populatieabsorptie van subcutaan toegediende anakinra zal worden gerapporteerd.
|
Dag 14-21
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Incidentie van bronchopulmonale dysplasie
Tijdsspanne: 4 maanden.
|
Vroege werkzaamheidseindpunten (verkennend): incidentie van bronchopulmonale dysplasie, vergeleken met hedendaagse eenheid- en nationale statistieken.
|
4 maanden.
|
|
Hammersmith neurologisch onderzoek bij zuigelingen
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Vroeg werkzaamheidseindpunt (verkennend): Hammersmith infant neurological examination; uitgevoerd op 3-4 maanden gecorrigeerde leeftijd, in vergelijking met hedendaagse eenheid en nationale statistieken.
|
6 maanden
|
|
Incidentie van intracraniële/intraventriculaire bloeding en periventriculaire leukomalacie.
Tijdsspanne: 4 maanden
|
Vroege werkzaamheidseindpunt (verkennend): incidentie van intracraniële/intraventriculaire bloeding en periventriculaire leukomalacie, in vergelijking met hedendaagse eenheid- en nationale statistieken.
|
4 maanden
|
|
Veiligheid van anakinra bij extreem premature neonaten.
Tijdsspanne: 4 weken
|
Veiligheid van anakinra IV en SC bij premature neonaten, bij 3 doseringsniveaus, gemeten als incidentie van veiligheidsuitkomstmaten in het bijzonder late-onset sepsis en necrotiserende enterocolitis (vergeleken met hedendaagse eenheid- en nationale statistieken) evenals neutropenie, trombocytopenie, acuut nierletsel, geneesmiddel-geïnduceerde leverschade (volgens de wet van Hy).
|
4 weken
|
|
Individuele totale klaring (CL) van anakinra in extreem premature neonaten.
Tijdsspanne: Vanaf baseline tot dag 21.
|
Gemiddelde van individuele model-afgeleide schattingen van CL zal worden gerapporteerd.
|
Vanaf baseline tot dag 21.
|
|
Individueel distributievolume (VD) van anakinra in extreem premature neonaten.
Tijdsspanne: Baseline tot dag 21.
|
Het gemiddelde van individuele modelafgeleide schattingen van VD zal worden gerapporteerd.
|
Baseline tot dag 21.
|
|
Individuele absorptiesnelheidsconstante (Ka) van subcutaan toegediende anakinra bij extreem premature pasgeborenen.
Tijdsspanne: Dag 14-21.
|
Gemiddelde van individuele modelafgeleide schattingen van Ka zal worden gerapporteerd.
|
Dag 14-21.
|
|
Individuele maximale serumconcentratie (Cmax) van anakinra.
Tijdsspanne: Van baseline tot dag 21.
|
Het gemiddelde van individuele modelafgeleide schattingen van Cmax zal worden gerapporteerd.
|
Van baseline tot dag 21.
|
|
Individueel gebied onder de concentratie-tijdcurve binnen een doseringsinterval (AUCtau) van anakinra.
Tijdsspanne: Baseline tot D21.
|
Gemiddelde van individuele model-afgeleide schattingen van AUCtau zal worden gerapporteerd.
|
Baseline tot D21.
|
|
Individueel Model - afgeleide Ctrough Concentraties van anakinra.
Tijdsspanne: Baseline tot D21.
|
Het gemiddelde van individuele model-afgeleide Ctrough-concentraties van anakinra zal worden gerapporteerd.
|
Baseline tot D21.
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Haalbaarheid van 3 weken lang toediening van anakinra aan extreem premature pasgeborenen vanaf de geboorte, zowel intraveneus als subcutaan.
Tijdsspanne: 1 maand
|
Haalbaarheid van anakinra IV en SC bij premature neonaten, bij 3 doseringsniveaus, gemeten als succesvolle voltooiing van de interventiebehandelingskuur, inclusief subcutane dosering.
|
1 maand
|
|
Invloed van anakinra op het microbioom.
Tijdsspanne: 3 weken
|
Monitoring van long- en darmmicrobioomveranderingen tijdens het behandeltraject door verzameling en analyse van bronchoalveolaire lavagevloeistof (bij geïntubeerde zuigelingen), nasofaryngeale uitstrijkjes en ontlasting.
|
3 weken
|
|
Farmacokinetisch (PK)/Farmacodynamisch (PD) model van het effect van anakinra systemische blootstelling op klinische eindpunten.
Tijdsspanne: 4 maanden
|
Puntschatting van de populatie IC50 van anakinra geassocieerd met een vermindering in incidentie van vroege werkzaamheidseindpunten (verkennend), inclusief bronchopulmonale dysplasie, intracraniële/intraventriculaire bloeding & periventriculaire leukomalacie, en Hammersmith zuigelingen neurologisch onderzoek; uitgevoerd op 3-4 maanden gecorrigeerde leeftijd.
|
4 maanden
|
|
Farmacokinetisch (PK)/Farmacodynamisch (PD) model van het effect van anakinra systemische blootstelling op biomarkers van de inflammatoire cascade.
Tijdsspanne: 4 maanden.
|
Puntschatting van de populatie IC50 van anakinra, d.w.z. de geneesmiddelconcentratie die nodig is om 50% van de maximale remming van de IL-1-gestuurde ontstekingscascade te produceren.
De onderzochte biomarkers omvatten cellulaire proteomische biomarkers van inflammatoire activiteit en remming, waaronder lymfoïde en myeloïde celpolarisatie en activatie, evenals responsiviteit op stimulerende middelen zoals lipopolysaccharide (LPS) en PMA/ionomycine tijdens de behandelingskuur.
|
4 maanden.
|
|
Farmacokinetisch (PK)/Farmacodynamisch (PD) model van het effect van anakinra systemische blootstelling op bijwerkingen.
Tijdsspanne: Baseline tot dag 21.
|
Puntschatting van de populatie EC50 van anakinra, d.w.z. de geneesmiddelconcentratie geassocieerd met verkennende veiligheidsuitkomsten, waaronder laat-optredende sepsis, necrotiserende enterocolitis, neutropenie, trombocytopenie, acuut nierletsel, geneesmiddel-geïnduceerde leverschade (volgens de wet van Hy).
|
Baseline tot dag 21.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Claudia Nold, Prof, Hudson Institute of Medical Research
- Hoofdonderzoeker: Marcel F Nold, Prof, Monash Health/ Monash University/ Hudson Institute of Medical Research
- Hoofdonderzoeker: Rod Hunt, Prof, Monash Health / Monash University
- Hoofdonderzoeker: Robert Galinsky, Dr, Hudson Institute of Medical Research
- Hoofdonderzoeker: Gergely Toldi, Dr, Starship Children's Hospital / Liggins Institute
- Hoofdonderzoeker: Carl Kirkpatrick, Prof, Monash University
- Hoofdonderzoeker: David Metz, Dr, Monash Health / Royal Children's Hospital
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Urogenitale ziekten
- Pathologische processen
- Vrouwelijke urogenitale ziekten en zwangerschapscomplicaties
- Verloskundige arbeid, voortijdig
- Verloskundige arbeidscomplicaties
- Zwangerschap Complicaties
- Ziekten van de luchtwegen
- Longziekten
- Zuigelingen, prematuren, ziekten
- Baby, pasgeborene, ziekten
- Longletsel
- Door beademing veroorzaakt longletsel
- Aangeboren, erfelijke en neonatale ziekten en afwijkingen
- Pathologische aandoeningen, tekenen en symptomen
- Voortijdige geboorte
- Ontsteking
- Bronchopulmonale dysplasie
- Peptiden
- Aminozuren, peptiden en eiwitten
- Eiwitten
- Biologische factoren
- Intercellulaire signaalpeptiden en eiwitten
- Cytokines
- Interleukine 1-receptorantagonisteiwit
Andere studie-ID-nummers
- RES 24-0000-885A
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .