Badanie oceniające wpływ belataceptu na farmakokinetykę koktajlu inje u zdrowych ochotników

Eksperymentalny: Ramię: Koktajl Inje + Belatacept

Lek: Midazolam

Lek: Omeprazol

Lek: Kofeina

Lek: Losartan

Lek: Dekstrometorfan

Biologiczny: Belatacept

Inne nazwy:

• Nulojix
• BMS-224818

Skorygowana średnia geometryczna maksymalnego stężenia leku (Cmax) midazolamu z jednoczesnym podawaniem belataceptu i bez niego — populacja podlegająca ocenie farmakokinetycznej (PK)

Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje (midazolamu, losartanu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeiny) oraz ich metabolitów (1'-hydroksymidazolamu, E-3174, 5-hydroksyomeprazolu, dekstrorfanu i paraksantyny) pobierano w czasie = 0 (przed podaniem dawki), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godziny w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu do wstrzykiwań w dniach 1, 4, 7, i 11 odpowiednio. Przedstawiono skorygowaną średnią geometryczną dla midazolamu z belataceptem i bez belataceptu, wraz z dostosowanymi stosunkami średnich geometrycznych odpowiednio dla dni 4, 7 i 11 w porównaniu z dniem 1. Cmax mierzone w nanogramach na mililitr (ng/ml). Składniki koktajlu injekcyjnego (midazolam) mierzono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) z detekcją tandemową spektrometrią mas (MS/MS).

Skorygowana średnia geometryczna pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) od zera do ostatniego stężenia (0-T) oraz AUC ekstrapolowane do nieskończoności (INF) midazolamu z jednoczesnym podawaniem belataceptu i bez niego — populacja podlegająca ocenie farmakokinetycznej (PK)

AUC(0-T): pole pod krzywą stężenie w osoczu-czas od zera do ostatniego momentu ostatniego oznaczalnego stężenia i AUC (INF): AUC od czasu zero ekstrapolowane do czasu nieskończonego zmierzono w ng*h/ml. Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje (midazolamu, losartanu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeiny) oraz ich metabolitów (1'-hydroksymidazolamu, E-3174, 5-hydroksyomeprazolu, dekstrorfanu i paraksantyny) pobierano w czasie = 0 (przed podaniem dawki), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godziny w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu do wstrzykiwań w dniach 1, 4, 7, i 11 odpowiednio. Przedstawiono skorygowaną średnią geometryczną dla midazolamu z belataceptem i bez belataceptu, wraz z dostosowanymi stosunkami średnich geometrycznych odpowiednio dla dni 4, 7 i 11 w porównaniu z dniem 1. Midazolam mierzono metodą HPLC z detekcją MS/MS.

Skorygowana średnia geometryczna Cmax losartanu z belataceptem i bez belataceptu — populacja podlegająca ocenie PK

Cmax mierzone w ng/ml. Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje (midazolamu, losartanu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeiny) oraz ich metabolitów (1'-hydroksymidazolamu, E-3174, 5-hydroksyomeprazolu, dekstrorfanu i paraksantyny) pobierano w czasie = 0 (przed dawkowaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godziny w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu do wstrzykiwań w dniach 1, 4, 7 i 11, odpowiednio. Przedstawiono skorygowaną średnią geometryczną dla losartanu z belataceptem i bez belataceptu, wraz z dostosowanymi stosunkami średniej geometrycznej odpowiednio dla dni 4, 7 i 11 w porównaniu z dniem 1. Składniki koktajlu do wstrzykiwania (losartan) mierzono za pomocą HPLC z detekcją MS/MS.

Skorygowana średnia geometryczna AUC (0-T) i AUC (INF) losartanu z belataceptem i bez belataceptu – populacja podlegająca ocenie farmakokinetycznej (PK)

AUC (0-T): pole pod krzywą stężenia od czasu 0 do czasu ostatniego mierzalnego stężenia i AUC (INF) ekstrapolowane do nieskończoności zmierzono w ng*h/ml. Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje (midazolamu, losartanu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeiny) oraz ich metabolitów (1'-hydroksymidazolamu, E-3174, 5-hydroksyomeprazolu, dekstrorfanu i paraksantyny) pobierano w czasie = 0 (przed dawkowaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godziny w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu do wstrzykiwań w dniach 1, 4, 7 i 11, odpowiednio. Przedstawiono skorygowaną średnią geometryczną dla losartanu z belataceptem i bez belataceptu, wraz z dostosowanymi stosunkami średniej geometrycznej odpowiednio dla dni 4, 7 i 11 w porównaniu z dniem 1. Składniki koktajlu do wstrzykiwania (losartan) mierzono za pomocą HPLC z detekcją MS/MS.

Skorygowana średnia geometryczna Cmax omeprazolu z i bez jednoczesnego podawania belataceptu — populacja podlegająca ocenie farmakokinetycznej (PK)

Cmax: Maksymalne zaobserwowane stężenie w osoczu zmierzono w ng/ml. Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje (midazolamu, losartanu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeiny) oraz ich metabolitów (1'-hydroksymidazolamu, E-3174, 5-hydroksyomeprazolu, dekstrorfanu i paraksantyny) pobierano w czasie = 0 (przed dawkowaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godziny w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu do wstrzykiwań w dniach 1, 4, 7 i 11, odpowiednio. Przedstawiono skorygowaną średnią geometryczną dla omeprazolu z belataceptem i bez belataceptu, wraz z dostosowanymi stosunkami średnich geometrycznych odpowiednio dla dni 4, 7 i 11 w porównaniu z dniem 1. Składniki koktajlu do wstrzykiwania (omeprazol) mierzono metodą HPLC z detekcją MS/MS.

Skorygowana średnia geometryczna AUC (0-T) i AUC (INF) omeprazolu z i bez jednoczesnego podawania belataceptu – populacja podlegająca ocenie farmakokinetycznej (PK)

AUC(0-T): pole pod krzywą stężenie w osoczu-czas od czasu zero zero do czasu ostatniego mierzalnego stężenia i AUC (INF): AUC ekstrapolowane do nieskończoności zmierzono w ng*h/ml. Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje (midazolamu, losartanu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeiny) oraz ich metabolitów (1'-hydroksymidazolamu, E-3174, 5-hydroksyomeprazolu, dekstrorfanu i paraksantyny) pobierano w czasie = 0 (przed dawkowaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godziny w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu do wstrzykiwań w dniach 1, 4, 7 i 11, odpowiednio. Przedstawiono skorygowaną średnią geometryczną dla omeprazolu z belataceptem i bez belataceptu, wraz z dostosowanymi stosunkami średnich geometrycznych odpowiednio dla dni 4, 7 i 11 w porównaniu z dniem 1. Składniki koktajlu do wstrzykiwania (omeprazol) mierzono metodą HPLC z detekcją MS/MS.

Skorygowana średnia geometryczna Cmax dekstrometorfanu z i bez jednoczesnego podawania belataceptu – populacja podlegająca ocenie PK

Cmax mierzono w ng/ml. Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje (midazolamu, losartanu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeiny) oraz ich metabolitów (1'-hydroksymidazolamu, E-3174, 5-hydroksyomeprazolu, dekstrorfanu i paraksantyny) pobierano w czasie = 0 (przed dawkowaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godziny w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu do wstrzykiwań w dniach 1, 4, 7 i 11, odpowiednio. Przedstawiono skorygowaną średnią geometryczną dla dekstrometorfanu z belataceptem i bez belataceptu, wraz z dostosowanymi stosunkami średniej geometrycznej odpowiednio dla dni 4, 7 i 11 w porównaniu z dniem 1. Słabo metabolizujący CYP2D6 został wyłączony z analizy statystycznej. Wstrzykiwać składniki koktajlu (dekstrometorfan) mierzone metodą HPLC z detekcją MS/MS.

Skorygowana średnia geometryczna AUC (0-T) i AUC (INF) dekstrometorfanu z i bez jednoczesnego podawania belataceptu – populacja podlegająca ocenie PK

AUC(0-T): pole pod krzywą stężenie w osoczu-czas od czasu zero do czasu ostatniego mierzalnego stężenia i AUC (INF): AUC ekstrapolowane do nieskończoności, zmierzono jako ng*h/ml. Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje (midazolamu, losartanu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeiny) oraz ich metabolitów (1'-hydroksymidazolamu, E-3174, 5-hydroksyomeprazolu, dekstrorfanu i paraksantyny) pobierano w czasie = 0 (przed dawkowaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godziny w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu do wstrzykiwań w dniach 1, 4, 7 i 11, odpowiednio. Przedstawiono skorygowaną średnią geometryczną dla dekstrometorfanu z belataceptem i bez belataceptu, wraz z dostosowanymi stosunkami średniej geometrycznej odpowiednio dla dni 4, 7 i 11 w porównaniu z dniem 1. Słabo metabolizujący CYP2D6 został wyłączony z analizy statystycznej. Wstrzykiwać składniki koktajlu (dekstrometorfan) mierzone metodą HPLC z detekcją MS/MS.

Skorygowana średnia geometryczna Cmax kofeiny z i bez jednoczesnego podawania belataceptu — populacja podlegająca ocenie PK

Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje (midazolamu, losartanu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeiny) pobierano w czasie = 0 (przed podaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godziny w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu do wstrzykiwań odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS. Cmax mierzono w ng/ml.

Skorygowana średnia geometryczna AUC (0-T) i AUC (INF) kofeiny z i bez jednoczesnego podawania belataceptu – populacja podlegająca ocenie PK

Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje (midazolamu, losartanu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeiny) pobierano w czasie = 0 (przed podaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godziny w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu do wstrzykiwań odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS. AUC (0-T) i AUC (INF) zmierzono jako ng*h/ml.

Czas maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu (Tmax) składników koktajlu do wstrzykiwań (midazolamu, losartanu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeiny) z i bez jednoczesnego podawania belataceptu – populacja podlegająca ocenie PK

Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje (midazolamu, losartanu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeiny) pobierano w czasie = 0 (przed podaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godziny w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu do wstrzykiwań odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Słabo metabolizujący CYP2D6 został wykluczony z podsumowania parametrów dekstrometorfanu. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS. Tmax mierzono w godzinach (h).

Okres półtrwania w osoczu (T-HALF) składników koktajlu do wstrzykiwań (midazolamu, losartanu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeiny) z jednoczesnym podawaniem belataceptu i bez niego — populacja podlegająca ocenie PK

Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje (midazolamu, losartanu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeiny) pobierano w czasie = 0 (przed podaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godziny w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu do wstrzykiwań odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Słabo metabolizujący CYP2D6 został wykluczony z podsumowania parametrów dekstrometorfanu. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS. T-HALF mierzono w godzinach (h).

Pozorny całkowity klirens (CLT/F) składników koktajlu do wstrzykiwań (midazolamu, losartanu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeiny) z belataceptem i bez niego — populacja podlegająca ocenie PK

Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje (midazolamu, losartanu, omeprazolu, dekstrometorfanu i kofeiny) pobierano w czasie = 0 (przed podaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godziny w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu do wstrzykiwań odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Słabo metabolizujący CYP2D6 został wykluczony z podsumowania parametrów dekstrometorfanu. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS. CLT/F mierzono w litrach/godzinę (L/h)

Cmax metabolitów koktajlu dożylnego (1'-hydroksymidazolam, E-3174, 5-hydroksyomeprazol, dekstrorfan i paraksantyna) z i bez jednoczesnego podawania belataceptu - populacja podlegająca ocenie PK

Próbki do oceny stężeń w osoczu metabolitów składnika koktajlu Inje (1'-hydroksy-midazolam, E-3174, 5-hydroksyomeprazol, dekstrorfan i paraksantyna) pobrano w czasie = 0 (przed podaniem dawki), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godzin w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu do wstrzykiwań odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Słabo metabolizujący CYP2D6 został wykluczony z podsumowania parametrów dekstrorfanu. Metabolity składnika koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS. Cmax mierzono w ng/ml.

AUC(0-T) metabolitów składników koktajlu do wstrzykiwań (1'-hydroksymidazolam, E-3174, 5-hydroksyomeprazol, dekstrorfan i paraksantyna) z belataceptem i bez niego — populacja podlegająca ocenie PK

Powierzchnię pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu od zera do ostatniego mierzalnego stężenia [AUC(0-T)] zmierzono w ng*h/ml. Próbki do oceny stężenia w osoczu metabolitów składników koktajlu Inje (1'-hydroksy-midazolam, E-3174, 5-hydroksyomeprazol, dekstrorfan i paraksantyna) pobrano w czasie = 0 (przed podaniem dawki), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godzin w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu do wstrzykiwań odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Słabo metabolizujący CYP2D6 został wykluczony z podsumowania parametrów dekstrorfanu. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS.

AUC(INF) metabolitów składników koktajlu do wstrzykiwań (1'-hydroksymidazolam, E-3174, 5-hydroksyomeprazol, dekstrorfan i paraksantyna) z belataceptem i bez niego — populacja podlegająca ocenie PK

Powierzchnię pod krzywą stężenie w osoczu-czas od czasu zerowego ekstrapolowanego do czasu nieskończonego [AUC(INF)] mierzono w ng*h/ml. Próbki do oceny stężenia w osoczu metabolitów składników koktajlu Inje (1'-hydroksy-midazolam, E-3174, 5-hydroksyomeprazol, dekstrorfan i paraksantyna) pobrano w czasie = 0 (przed podaniem dawki), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godzin w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu do wstrzykiwań odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Słabo metabolizujący CYP2D6 został wykluczony z podsumowania parametrów dekstrorfanu. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS.

Tmax metabolitów składników koktajlu do wstrzykiwań (1'-hydroksymidazolam, E-3174, 5-hydroksyomeprazol, dekstrorfan i paraksantyna) z jednoczesnym podawaniem belataceptu i bez niego — populacja podlegająca ocenie PK

Próbki do oceny stężenia w osoczu metabolitów składników koktajlu Inje (1'-hydroksy-midazolam, E-3174, 5-hydroksyomeprazol, dekstrorfan i paraksantyna) pobrano w czasie = 0 (przed podaniem dawki), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godzin w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu do wstrzykiwań odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Słabo metabolizujący CYP2D6 został wykluczony z podsumowania parametrów dekstrorfanu. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS. Czas maksymalnego obserwowanego stężenia w osoczu (Tmax) mierzono w godzinach (h).

T-HALF metabolitów składników koktajlu do wstrzykiwań (1'-hydroksymidazolam, E-3174, 5-hydroksyomeprazol, dekstrorfan i paraksantyna) z i bez jednoczesnego podawania belataceptu - populacja podlegająca ocenie PK

Okres półtrwania w osoczu (T-HALF) mierzono w godzinach (h). Próbki do oceny stężenia w osoczu metabolitów składników koktajlu Inje (1'-hydroksy-midazolam, E-3174, 5-hydroksyomeprazol, dekstrorfan i paraksantyna) pobrano w czasie = 0 (przed podaniem dawki), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godzin w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu do wstrzykiwań odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Słabo metabolizujący CYP2D6 został wykluczony z podsumowania parametrów dekstrorfanu. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS.

Stosunek AUC(0-T) paraksantyny do AUC(0-T) kofeiny i AUC (INF) paraksantyny do AUC (INF) kofeiny, skorygowany o masę cząsteczkową [MR_AUC(0-T) i MR_AUC (INF)] z i bez Jednoczesne podawanie belataceptu – populacja podlegająca ocenie PK

Stosunek metabolitu (paraksantyny) do związku macierzystego (kofeiny) został skorygowany o masę cząsteczkową. AUC (0-T) i AUC (INF) mierzone w ng*h/ml. Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje i metabolitów tych składników pobierano w czasie = 0 (przed podaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godzin względem do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu inje odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS.

Stosunek paraksantyny (Cmax) do kofeiny (Cmax), skorygowany o masę cząsteczkową (MR_Cmax) z i bez jednoczesnego podawania belataceptu – Populacja podlegająca ocenie PK

Stosunek metabolitu (paraksantyny) do związku macierzystego (kofeiny) został skorygowany o masę cząsteczkową. Cmax mierzone w ng/ml. Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje i ich metabolitów pobierano w czasie = 0 (przed podaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godzin w stosunku do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowanie koktajlu dożylnego odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS.

Stosunek E-3174 AUC(0-T) do losartanu AUC(0-T) i E3174 AUC(INF) do losartanu AUC(INF) z uwzględnieniem masy cząsteczkowej [MR_AUC(0-T), MR_AUC(INF)] z i Bez jednoczesnego podawania belataceptu — populacja podlegająca ocenie PK

Stosunek metabolitu (E-3174) do macierzystego (losartanu) skorygowano o masę cząsteczkową. AUC (0-T) i AUC (INF) mierzone w ng*h/ml. Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje i metabolitów tych składników pobierano w czasie = 0 (przed podaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godzin względem do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu inje odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS.

Stosunek E-3174 (Cmax) do losartanu (Cmax), skorygowany o masę cząsteczkową (MR_Cmax) z i bez jednoczesnego podawania belataceptu – populacja podlegająca ocenie PK

Stosunek metabolitu (E-3174) do macierzystego (losartanu) skorygowano o masę cząsteczkową. Cmax mierzone w ng/ml. Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje i metabolitów tych składników pobierano w czasie = 0 (przed podaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godzin względem do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu inje odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS.

Stosunek AUC(0-T) 5-hydroksyomeprazolu do AUC(0-T) omeprazolu i AUC(INF) 5-hydroksyomeprazolu do AUC(INF) omeprazolu, skorygowany o masę cząsteczkową [MR_AUC(0-T), MR_AUC(INF) ] Zi bez jednoczesnego podawania belataceptu – populacja podlegająca ocenie PK

Stosunek metabolitu (5-hydroksyomeprazolu) do związku macierzystego (omeprazolu) skorygowano o masę cząsteczkową. AUC (0-T) i AUC (INF) mierzone w ng*h/ml. Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje i metabolitów tych składników pobierano w czasie = 0 (przed podaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godzin względem do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu inje odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS.

Stosunek 5-hydroksyomeprazolu (Cmax) do omeprazolu (Cmax), skorygowany o masę cząsteczkową (MR_Cmax) z i bez jednoczesnego podawania belataceptu – populacja podlegająca ocenie PK

Stosunek metabolitu (5-hydroksyomeprazolu) do związku macierzystego (omeprazolu) skorygowano o masę cząsteczkową. Cmax mierzone w ng/ml. Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje i metabolitów tych składników pobierano w czasie = 0 (przed podaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godzin względem do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu inje odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS.

Stosunek AUC(0-T) 5-dekstrorfanu do AUC(0-T) dekstrorfanu i AUC(INF) 5-dekstrorfanu do AUC(INF) dekstrometorfanu, skorygowany o masę cząsteczkową [MR_AUC(0-T), MR_AUC (INF) ] Zi bez jednoczesnego podawania belataceptu – populacja podlegająca ocenie PK

Stosunek metabolitu (5-dekstrorfanu) do związku macierzystego (dekstrometorfanu) został skorygowany o masę cząsteczkową. AUC (0-T) i AUC (INF) mierzone w ng*h/ml. Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje i metabolitów tych składników pobierano w czasie = 0 (przed podaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godzin względem do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu inje odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Słabo metabolizujący CYP2D6 został wykluczony z podsumowania parametrów dekstrorfanu. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS.

Stosunek 5-dekstrorfanu (Cmax) do dekstrometorfanu (Cmax), skorygowany o masę cząsteczkową (MR_Cmax) z i bez jednoczesnego podawania belataceptu – Populacja podlegająca ocenie PK

Stosunek metabolitu (5-dekstrorfanu) do związku macierzystego (dekstrometorfanu) został skorygowany o masę cząsteczkową. Cmax mierzone w ng/ml. Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje i metabolitów tych składników pobierano w czasie = 0 (przed podaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godzin względem do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu inje odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Słabo metabolizujący CYP2D6 został wykluczony z podsumowania parametrów dekstrorfanu. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS.

Stosunek AUC(0-T) 1'-hydroksymidazolamu do AUC(0-T) midazolamu i AUC(INF) 1'-hydroksymidazolamu do AUC(INF) midazolamu, skorygowany o masę cząsteczkową [MR_AUC(0-T ), MR_AUC (INF)] Z belataceptem i bez jednoczesnego podawania — populacja podlegająca ocenie PK

Stosunek metabolitu (1'-hydroksymidazolamu) do związku macierzystego (midazolamu) skorygowano o masę cząsteczkową. AUC (0-T) i AUC (INF) mierzone w ng*h/ml. Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje i metabolitów tych składników pobierano w czasie = 0 (przed podaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godzin względem do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu inje odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS.

Stosunek 1'-hydroksy-midazolamu (Cmax) do midazolamu (Cmax), skorygowany o masę cząsteczkową (MR_Cmax) z i bez jednoczesnego podawania belataceptu - populacja podlegająca ocenie PK

Stosunek metabolitu (1'-hydroksymidazolamu) do związku macierzystego (midazolamu) skorygowano o masę cząsteczkową. Cmax mierzone w ng/ml. Próbki do oceny stężeń w osoczu składników koktajlu Inje i metabolitów tych składników pobierano w czasie = 0 (przed podaniem), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 i 24 godzin względem do dawkowania belataceptu w dniu 4 i dawkowania koktajlu inje odpowiednio w dniach 1, 4, 7 i 11. Każdy składnik koktajlu do wstrzykiwania mierzono przy użyciu HPLC z detekcją MS/MS.

Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi (AE), poważnymi zdarzeniami niepożądanymi (SAE), zgonami i zdarzeniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia — wszyscy leczeni uczestnicy

Zdarzenia niepożądane zostały zakodowane zgodnie ze Słownikiem medycznym działań regulacyjnych (MedDRA), wersja 15.1. AE = każdy nowy niekorzystny objaw, oznaka lub choroba lub pogorszenie wcześniej istniejącego stanu, które mogą nie mieć związku przyczynowego z leczeniem. SAE = zdarzenie medyczne, które przy dowolnej dawce skutkuje śmiercią, trwałą lub znaczną niepełnosprawnością/niezdolnością do pracy lub uzależnieniem/nadużyciem leku; jest zagrożeniem życia, ważnym zdarzeniem medycznym lub wadą wrodzoną/wadą wrodzoną; lub wymaga lub przedłuża hospitalizację. Zdarzenia uchwycone od dnia 1 (przed podaniem dawki) do ostatniego dnia przed wypisem (dzień 46 ±2). W całej grupie uczestnik z AE jest liczony tylko raz (tj. dane odzwierciedlone w dniach 1, 4, 7 i 11 poniżej mogą dotyczyć tego samego uczestnika z AE w wielu dniach badania).

Liczba uczestników z zaznaczonymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi biochemii surowicy — wszyscy leczeni uczestnicy

Próbki do badań laboratoryjnych pobierano podczas wizyty przesiewowej, w dniu -1 lub przed podaniem dawki w dniu 1, w dniach 3, 6, 10, 46 i przy wczesnym zakończeniu, po 10 godzinach na czczo. Górne granice normy (ULN); Dolne granice normy (LLN); Terapia wstępna (Rx); mikromole na litr (µmol/L); milimole na litr (mmol/l); gramy na litr (g/l); Jednostki na litr (U/L); aminotransferaza asparaginianowa (AST); Azot mocznikowy we krwi (BUN) Bilirubina całkowita: >1,1*ULN, jeśli Pre-Rx<= ULN lub brakuje Pre-Rx, lub >1,2*Pre-Rx, jeśli Pre-Rx >ULN. AspAT: >1,25*Pre-Rx, jeśli Pre-Rx >ULN lub 1,25*ULN, jeśli Pre-Rx <= ULN lub brakuje Pre-Rx. BUN: >1,1*ULN, jeśli Pre-Rx<= ULN lub brakuje Pre-Rx, lub >1,2*Pre-Rx, jeśli Pre-Rx >ULN. Fosfor: <0,85*LLN, jeśli Pre-RX >= DGN lub go brakuje lub jeśli Pre-Rx < DGN. białko całkowite: <0,9*LLN, jeśli Pre-Rx>= DGN lub brakuje lub Pre-Rx > DGN. Kinaza kreatynowa: >1,5*Pre-Rx, jeśli Pre-Rx > ULN lub jej brakuje lub Pre-Rx jest <= ULN. Dehydrogenaza mleczanowa: >1,25*ULN, jeśli Pre-Rx <= ULN lub brak, >1,5*Pre-Rx, jeśli Pre-Rx > ULN.

Liczba uczestników ze znacznymi nieprawidłowościami w badaniach hematologicznych i laboratoryjnych – wszyscy leczeni uczestnicy

Próbki do badań laboratoryjnych pobierano podczas wizyty przesiewowej, w dniu -1 lub przed podaniem dawki w dniu 1, w dniach 3, 6, 10, 46 ±2 oraz przy wczesnym zakończeniu badania, po 10 godzinach na czczo. Leukocyty: *10^9 komórek na litr (c/l) < 0,85*Pre-Rx, jeśli Pre-Rx < DGN lub <0,9*LLN, jeśli brakuje LLN <= Pre-Rx lub Pre-Rx. Neutrofile (bezwzględne): *10^12 c/l < 0,85* Pre-Rx, jeśli Pre-Rx < 1,5, <1,5, jeśli Pre-Rx >= 1,5, < 1,5, jeśli brakuje Pre-Rx. Krew w moczu z bagnetu: >=2, jeśli Pre-Rx <1 lub nie było, lub jeśli Pre-Rx >=1. Mikroskopijne białe krwinki (WBC) i czerwone krwinki (RBC) w moczu >= 2, jeśli Pre-Rx <2 lub jeśli brakowało Pre-Rx lub >=4, jeśli Pre-Rx >=2.

Liczba uczestników z odstępami elektrokardiogramu poza zakresem — wszyscy leczeni uczestnicy

Uczestnikom wykonano 12-odprowadzeniowe elektrokardiogramy (EKG) podczas wizyty przesiewowej, dnia 1 przed dawkowaniem, dnia 46 ± 2 i przy wczesnym zakończeniu. Definicja poza zakresem: odstęp PR >210 milisekund (ms); QRS > 120 ms, QT > 500 ms lub > 30 ms zmiana od wartości początkowej (dzień 1); QT z korektą Fridericia (QTcF) > 450 ms lub zmiana od wartości wyjściowej > 30 ms do <= 60 ms lub zmiana od wartości wyjściowej > 60 ms.

Średnia zmiana od wartości początkowej skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w pozycji siedzącej — wszyscy leczeni uczestnicy

Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi mierzono po tym, jak uczestnik siedział spokojnie przez co najmniej 5 minut, a ciśnienie mierzono w milimetrach słupa rtęci (mm Hg). Ciśnienia uzyskano podczas wizyty przesiewowej w dniu -1 oraz w godzinie 0 (przed podaniem dawki), 0,5 godziny (po podaniu dawki) i 2 godzin (po podaniu dawki) w dniach 1, 4, 7, 11. Linię wyjściową zdefiniowano jako ostatni niebrakujący wynik z datą i godziną pobrania mniejszą niż data i godzina pierwszej aktywnej dawki badanego leku.

Średnia zmiana tętna w pozycji siedzącej od wartości początkowej — wszyscy leczeni uczestnicy

Tętno zostało zmierzone po tym, jak uczestnik siedział spokojnie przez co najmniej 5 minut, a tętno zmierzono w uderzeniach na minutę (bpm). Częstość akcji serca uzyskano podczas wizyty przesiewowej w dniu -1 oraz w godzinie 0 (przed podaniem dawki), 0,5 godziny (po podaniu dawki) i 2 godzin (po podaniu dawki) w dniach 1, 4, 7, 11. Linię wyjściową zdefiniowano jako ostatni niebrakujący wynik z datą i godziną pobrania mniejszą niż data i godzina pierwszej aktywnej dawki badanego leku.

Średnia zmiana skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi w stosunku do wartości wyjściowych w momencie wypisu z badania (dzień 46 ± 2 dni)

Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi mierzono po tym, jak uczestnik siedział spokojnie przez co najmniej 5 minut, a ciśnienie mierzono w milimetrach słupa rtęci (mm Hg). Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi mierzono w dniu 46 (dzień wypisu z badania). Linię wyjściową zdefiniowano jako ostatni niebrakujący wynik z datą i godziną pobrania mniejszą niż data i godzina pierwszej aktywnej dawki badanego leku.

Średnia zmiana częstości akcji serca w stosunku do wartości początkowej w momencie wypisu z badania (dzień 46 ± 2 dni)

Tętno zostało zmierzone po tym, jak uczestnik siedział spokojnie przez co najmniej 5 minut i zostało zmierzone w uderzeniach na minutę (bpm). Częstość akcji serca mierzono w dniu 46 (dzień wypisu) w okresie obserwacji. Linię wyjściową zdefiniowano jako ostatni niebrakujący wynik z datą i godziną pobrania mniejszą niż data i godzina pierwszej aktywnej dawki badanego leku.