Studio per valutare l'effetto di Belatacept sulla farmacocinetica di Inje Cocktail in volontari sani

Sperimentale: Braccio: Inje Cocktail + Belatacept

Droga: Midazolam

Droga: Omeprazolo

Droga: Caffeina

Droga: Losartan

Droga: Destrometorfano

Biologico: Belatacept

Altri nomi:

• Nulojix
• BMS-224818

Media geometrica aggiustata Concentrazione massima del farmaco (Cmax) di midazolam con e senza co-somministrazione di Belatacept - Farmacocinetica (PK) Popolazione valutabile

I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje (midazolam, losartan, omeprazolo, destrometorfano e caffeina) e dei loro metaboliti (1'-idrossi-midazolam, E-3174, 5-idrossiomeprazolo, destrorfano e paraxantina) sono stati raccolti al momento = 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il Giorno 4 e alla dose del cocktail Inje nei Giorni 1, 4, 7, e 11, rispettivamente. Vengono presentate le medie geometriche aggiustate per midazolam con e senza belatacept, insieme ai rapporti delle medie geometriche aggiustate per i giorni 4, 7 e 11 rispetto al giorno 1, rispettivamente. Cmax misurata in nanogrammi per millilitro (ng/mL). Componenti del cocktail iniettato (midazolam) misurati mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni (HPLC) con rilevamento della spettrometria di massa tandem (MS/MS).

Area della media geometrica aggiustata sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) da zero all'ultima concentrazione (0-T) e AUC estrapolata all'infinito (INF) di midazolam con e senza la co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile farmacocinetica (PK)

AUC(0-T): area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo da zero all'ultima volta dell'ultima concentrazione quantificabile e AUC (INF): AUC dal tempo zero estrapolata al tempo infinito sono state misurate in ng*h/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje (midazolam, losartan, omeprazolo, destrometorfano e caffeina) e dei loro metaboliti (1'-idrossi-midazolam, E-3174, 5-idrossiomeprazolo, destrorfano e paraxantina) sono stati raccolti al momento = 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il Giorno 4 e alla dose del cocktail Inje nei Giorni 1, 4, 7, e 11, rispettivamente. Vengono presentate le medie geometriche aggiustate per midazolam con e senza belatacept, insieme ai rapporti delle medie geometriche aggiustate per i giorni 4, 7 e 11 rispetto al giorno 1, rispettivamente. Midazolam misurato mediante HPLC con rilevamento MS/MS.

Media geometrica aggiustata Cmax di Losartan con e senza la co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile PK

Cmax misurata in ng/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje (midazolam, losartan, omeprazolo, destrometorfano e caffeina) e dei loro metaboliti (1'-idrossi-midazolam, E-3174, 5-idrossiomeprazolo, destrorfano e paraxantina) sono stati raccolti al momento = 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il giorno 4 e dosaggio del cocktail Inje nei giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Vengono presentate le medie geometriche aggiustate per losartan con e senza belatacept, insieme ai rapporti delle medie geometriche aggiustate per i giorni 4, 7 e 11 rispetto al giorno 1, rispettivamente. Componenti del cocktail iniettabile (losartan) misurati mediante HPLC con rilevazione MS/MS.

Media geometrica aggiustata AUC (0-T) e AUC (INF) di losartan con e senza co-somministrazione di Belatacept - Farmacocinetica (PK) Popolazione valutabile

AUC (0-T): l'area sotto la curva di concentrazione dal tempo 0 al tempo dell'ultima concentrazione quantificabile e l'AUC (INF) estrapolata all'infinito sono state misurate in ng*h/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje (midazolam, losartan, omeprazolo, destrometorfano e caffeina) e dei loro metaboliti (1'-idrossi-midazolam, E-3174, 5-idrossiomeprazolo, destrorfano e paraxantina) sono stati raccolti al momento = 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il giorno 4 e dosaggio del cocktail Inje nei giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Vengono presentate le medie geometriche aggiustate per losartan con e senza belatacept, insieme ai rapporti delle medie geometriche aggiustate per i giorni 4, 7 e 11 rispetto al giorno 1, rispettivamente. Componenti del cocktail iniettabile (losartan) misurati mediante HPLC con rilevazione MS/MS.

Media geometrica aggiustata della Cmax di omeprazolo con e senza la co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile farmacocinetica (PK)

Cmax: la concentrazione plasmatica massima osservata è stata misurata in ng/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje (midazolam, losartan, omeprazolo, destrometorfano e caffeina) e dei loro metaboliti (1'-idrossi-midazolam, E-3174, 5-idrossiomeprazolo, destrorfano e paraxantina) sono stati raccolti al momento = 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il giorno 4 e dosaggio del cocktail Inje nei giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Vengono presentate le medie geometriche aggiustate per omeprazolo con e senza belatacept, insieme ai rapporti delle medie geometriche aggiustate per i giorni 4, 7 e 11 rispetto al giorno 1, rispettivamente. Componenti del cocktail Inje (omeprazolo) misurati mediante HPLC con rilevamento MS/MS.

Media geometrica aggiustata AUC (0-T) e AUC (INF) di omeprazolo con e senza la co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile farmacocinetica (PK)

AUC(0-T): area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo zero zero al tempo dell'ultima concentrazione quantificabile e AUC (INF): le AUC estrapolate all'infinito sono state misurate in ng*h/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje (midazolam, losartan, omeprazolo, destrometorfano e caffeina) e dei loro metaboliti (1'-idrossi-midazolam, E-3174, 5-idrossiomeprazolo, destrorfano e paraxantina) sono stati raccolti al momento = 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il giorno 4 e dosaggio del cocktail Inje nei giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Vengono presentate le medie geometriche aggiustate per omeprazolo con e senza belatacept, insieme ai rapporti delle medie geometriche aggiustate per i giorni 4, 7 e 11 rispetto al giorno 1, rispettivamente. Componenti del cocktail Inje (omeprazolo) misurati mediante HPLC con rilevamento MS/MS.

Media geometrica aggiustata Cmax di destrometorfano con e senza co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile PK

La Cmax è stata misurata in ng/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje (midazolam, losartan, omeprazolo, destrometorfano e caffeina) e dei loro metaboliti (1'-idrossi-midazolam, E-3174, 5-idrossiomeprazolo, destrorfano e paraxantina) sono stati raccolti al momento = 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il giorno 4 e dosaggio del cocktail Inje nei giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Vengono presentate le medie geometriche aggiustate per destrometorfano con e senza belatacept, insieme ai rapporti delle medie geometriche aggiustate per i giorni 4, 7 e 11 rispetto al giorno 1, rispettivamente. Il lento metabolizzatore del CYP2D6 è stato escluso dall'analisi statistica. Componenti del cocktail iniettato (destrometorfano) misurati mediante HPLC con rilevamento MS/MS.

Media geometrica aggiustata AUC (0-T) e AUC (INF) di destrometorfano con e senza co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile PK

AUC(0-T): area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dall'ora zero all'ora dell'ultima concentrazione quantificabile e AUC (INF): AUC estrapolata all'infinito, sono state misurate come ng*h/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje (midazolam, losartan, omeprazolo, destrometorfano e caffeina) e dei loro metaboliti (1'-idrossi-midazolam, E-3174, 5-idrossiomeprazolo, destrorfano e paraxantina) sono stati raccolti al momento = 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il giorno 4 e dosaggio del cocktail Inje nei giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Vengono presentate le medie geometriche aggiustate per destrometorfano con e senza belatacept, insieme ai rapporti delle medie geometriche aggiustate per i giorni 4, 7 e 11 rispetto al giorno 1, rispettivamente. Il lento metabolizzatore del CYP2D6 è stato escluso dall'analisi statistica. Componenti del cocktail iniettato (destrometorfano) misurati mediante HPLC con rilevamento MS/MS.

Media geometrica aggiustata Cmax della caffeina con e senza la co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile PK

I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje (midazolam, losartan, omeprazolo, destrometorfano e caffeina) sono stati raccolti al tempo = 0 (predose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il Giorno 4 e alla dose del cocktail Inje nei Giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS. La Cmax è stata misurata in ng/mL.

Media geometrica aggiustata AUC (0-T) e AUC (INF) della caffeina con e senza la co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile PK

I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje (midazolam, losartan, omeprazolo, destrometorfano e caffeina) sono stati raccolti al tempo = 0 (predose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il Giorno 4 e alla dose del cocktail Inje nei Giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS. AUC (0-T) e AUC (INF) sono state misurate come ng*h/mL.

Tempo della massima concentrazione plasmatica osservata (Tmax) dei componenti del cocktail iniettabile (midazolam, losartan, omeprazolo, destrometorfano e caffeina) con e senza co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile PK

I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje (midazolam, losartan, omeprazolo, destrometorfano e caffeina) sono stati raccolti al tempo = 0 (predose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il Giorno 4 e alla dose del cocktail Inje nei Giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Il lento metabolizzatore del CYP2D6 è stato escluso dal riepilogo dei parametri del destrometorfano. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS. Tmax è stato misurato in ore (h).

Emivita plasmatica (T-HALF) dei componenti del cocktail iniettabile (midazolam, losartan, omeprazolo, destrometorfano e caffeina) con e senza co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile PK

I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje (midazolam, losartan, omeprazolo, destrometorfano e caffeina) sono stati raccolti al tempo = 0 (predose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il Giorno 4 e alla dose del cocktail Inje nei Giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Il lento metabolizzatore del CYP2D6 è stato escluso dal riepilogo dei parametri del destrometorfano. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS. Il T-HALF è stato misurato in ore (h).

Clearance corporea totale apparente (CLT/F) dei componenti del cocktail iniettabile (midazolam, losartan, omeprazolo, destrometorfano e caffeina) con e senza co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile PK

I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje (midazolam, losartan, omeprazolo, destrometorfano e caffeina) sono stati raccolti al tempo = 0 (predose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 , e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il Giorno 4 e alla dose del cocktail Inje nei Giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Il lento metabolizzatore del CYP2D6 è stato escluso dal riepilogo dei parametri del destrometorfano. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS. CLT/F è stato misurato in litri/ora (L/h)

Cmax dei metaboliti del cocktail Inje (1'-idrossi-midazolam, E-3174, 5-idrossiomeprazolo, destrorfano e paraxantina) con e senza co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile PK

I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei metaboliti dei componenti del cocktail Inje (1'-idrossi-midazolam, E-3174, 5-idrossiomeprazolo, destrorfano e paraxantina) sono stati raccolti al tempo = 0 (predose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il Giorno 4 e alla dose del cocktail Inje nei Giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Il lento metabolizzatore del CYP2D6 è stato escluso dal riepilogo dei parametri del destrorfano. Ciascuno dei metaboliti dei componenti del cocktail Inje è stato misurato mediante HPLC con rilevamento MS/MS. La Cmax è stata misurata in ng/mL.

AUC(0-T) dei metaboliti dei componenti del cocktail Inje (1'-idrossi-midazolam, E-3174, 5-idrossiomeprazolo, destrorfano e paraxantina) con e senza co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile PK

L'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo da zero all'ultima volta dell'ultima concentrazione quantificabile [AUC(0-T)] è stata misurata in ng*h/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei metaboliti dei componenti del cocktail Inje (1'-idrossi-midazolam, E-3174, 5-idrossiomeprazolo, destrorfano e paraxantina) sono stati raccolti al tempo = 0 (predose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il Giorno 4 e alla dose del cocktail Inje nei Giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Il lento metabolizzatore del CYP2D6 è stato escluso dal riepilogo dei parametri del destrorfano. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS.

AUC(INF) dei metaboliti dei componenti del cocktail Inje (1'-idrossi-midazolam, E-3174, 5-idrossiomeprazolo, destrorfano e paraxantina) con e senza co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile PK

L'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo dal tempo zero estrapolato al tempo infinito [AUC(INF)] è stata misurata in ng*h/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei metaboliti dei componenti del cocktail Inje (1'-idrossi-midazolam, E-3174, 5-idrossiomeprazolo, destrorfano e paraxantina) sono stati raccolti al tempo = 0 (predose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il Giorno 4 e alla dose del cocktail Inje nei Giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Il lento metabolizzatore del CYP2D6 è stato escluso dal riepilogo dei parametri del destrorfano. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS.

Tmax dei metaboliti dei componenti del cocktail Inje (1'-idrossi-midazolam, E-3174, 5-idrossiomeprazolo, destrorfano e paraxantina) con e senza la co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile PK

I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei metaboliti dei componenti del cocktail Inje (1'-idrossi-midazolam, E-3174, 5-idrossiomeprazolo, destrorfano e paraxantina) sono stati raccolti al tempo = 0 (predose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il Giorno 4 e alla dose del cocktail Inje nei Giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Il lento metabolizzatore del CYP2D6 è stato escluso dal riepilogo dei parametri del destrorfano. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS. Il tempo della massima concentrazione plasmatica osservata (Tmax) è stato misurato in ore (h).

T-HALF dei metaboliti dei componenti del cocktail Inje (1'-idrossi-midazolam, E-3174, 5-idrossiomeprazolo, destrorfano e paraxantina) con e senza la co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile PK

L'emivita plasmatica (T-HALF) è stata misurata in ore (h). I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei metaboliti dei componenti del cocktail Inje (1'-idrossi-midazolam, E-3174, 5-idrossiomeprazolo, destrorfano e paraxantina) sono stati raccolti al tempo = 0 (predose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il Giorno 4 e alla dose del cocktail Inje nei Giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Il lento metabolizzatore del CYP2D6 è stato escluso dal riepilogo dei parametri del destrorfano. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS.

Rapporto tra AUC della paraxantina (0-T) e AUC della caffeina (0-T) e AUC della paraxantina (INF) e AUC della caffeina (INF), corretto per il peso molecolare [MR_AUC(0-T) e MR_AUC (INF)] Con e senza Co-somministrazione di Belatacept - popolazione valutabile PK

Il rapporto tra il metabolita (paraxantina) e il genitore (caffeina) è stato corretto per il peso molecolare. AUC (0-T) e AUC (INF) misurate in ng*h/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje e dei metaboliti di tali componenti sono stati raccolti al tempo = 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il giorno 4 e di Inje cocktail nei giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS.

Rapporto tra paraxantina (Cmax) e caffeina (Cmax), corretto per il peso molecolare (MR_Cmax) con e senza co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile PK

Il rapporto tra il metabolita (paraxantina) e il genitore (caffeina) è stato corretto per il peso molecolare. Cmax misurata in ng/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje e dei loro metaboliti sono stati raccolti al tempo = 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore rispetto al dosaggio di belatacept il giorno 4 e il dosaggio del cocktail Inje nei giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS.

Rapporto tra E-3174 AUC(0-T) e Losartan AUC(0-T) e E3174 AUC (INF) e Losartan AUC (INF) corretto per il peso molecolare [MR_AUC(0-T), MR_AUC(INF)] Con e Senza co-somministrazione di Belatacept - Popolazione PK valutabile

Il rapporto tra il metabolita (E-3174) e il genitore (losartan) è stato corretto per il peso molecolare. AUC (0-T) e AUC (INF) misurate in ng*h/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje e dei metaboliti di tali componenti sono stati raccolti al tempo = 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il giorno 4 e di Inje cocktail nei giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS.

Rapporto tra E-3174 (Cmax) e Losartan (Cmax), corretto per il peso molecolare (MR_Cmax) con e senza co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile PK

Il rapporto tra il metabolita (E-3174) e il genitore (losartan) è stato corretto per il peso molecolare. Cmax misurata in ng/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje e dei metaboliti di tali componenti sono stati raccolti al tempo = 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il giorno 4 e di Inje cocktail nei giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS.

Rapporto tra AUC(0-T) del 5-idrossiomeprazolo e AUC(0-T) dell'omeprazolo e AUC(INF) del 5-idrossiomeprazolo rispetto all'AUC(INF) dell'omeprazolo, corretto per il peso molecolare [MR_AUC(0-T), MR_AUC(INF) ] Con e senza co-somministrazione di Belatacept - Popolazione PK valutabile

Il rapporto tra il metabolita (5-idrossiomeprazolo) e il genitore (omeprazolo) è stato corretto per il peso molecolare. AUC (0-T) e AUC (INF) misurate in ng*h/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje e dei metaboliti di tali componenti sono stati raccolti al tempo = 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il giorno 4 e di Inje cocktail nei giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS.

Rapporto tra 5-idrossiomeprazolo (Cmax) e omeprazolo (Cmax), corretto per il peso molecolare (MR_Cmax) con e senza co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile PK

Il rapporto tra il metabolita (5-idrossiomeprazolo) e il genitore (omeprazolo) è stato corretto per il peso molecolare. Cmax misurata in ng/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje e dei metaboliti di tali componenti sono stati raccolti al tempo = 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il giorno 4 e di Inje cocktail nei giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS.

Rapporto tra AUC(0-T) del 5-destrorfano e AUC(0-T) del destrometorfano e AUC(INF) del 5-destrorfano rispetto all'AUC(INF) del destrometorfano, corretto per il peso molecolare [MR_AUC(0-T), MR_AUC (INF) ] Con e senza co-somministrazione di Belatacept - Popolazione PK valutabile

Il rapporto tra il metabolita (5-destrorfano) e il genitore (destrometorfano) è stato corretto per il peso molecolare. AUC (0-T) e AUC (INF) misurate in ng*h/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje e dei metaboliti di tali componenti sono stati raccolti al tempo = 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il giorno 4 e di Inje cocktail nei giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Il lento metabolizzatore del CYP2D6 è stato escluso dal riepilogo dei parametri del destrorfano. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS.

Rapporto tra 5-destrorfano (Cmax) e destrometorfano (Cmax), corretto per il peso molecolare (MR_Cmax) con e senza co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile PK

Il rapporto tra il metabolita (5-destrorfano) e il genitore (destrometorfano) è stato corretto per il peso molecolare. Cmax misurata in ng/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje e dei metaboliti di tali componenti sono stati raccolti al tempo = 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il giorno 4 e di Inje cocktail nei giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Il lento metabolizzatore del CYP2D6 è stato escluso dal riepilogo dei parametri del destrorfano. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS.

Rapporto tra 1'-idrossi-midazolam AUC(0-T) e midazolam AUC(0-T) e 1'-idrossi-midazolam AUC(INF) e midazolam AUC(INF), corretto per il peso molecolare [MR_AUC(0-T ), MR_AUC (INF)] Con e senza co-somministrazione di Belatacept - Popolazione PK valutabile

Il rapporto tra il metabolita (1'-idrossi-midazolam) e il genitore (midazolam) è stato corretto per il peso molecolare. AUC (0-T) e AUC (INF) misurate in ng*h/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje e dei metaboliti di tali componenti sono stati raccolti al tempo = 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il giorno 4 e di Inje cocktail nei giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS.

Rapporto tra 1'-idrossi-midazolam (Cmax) e midazolam (Cmax), corretto per il peso molecolare (MR_Cmax) con e senza co-somministrazione di Belatacept - Popolazione valutabile PK

Il rapporto tra il metabolita (1'-idrossi-midazolam) e il genitore (midazolam) è stato corretto per il peso molecolare. Cmax misurata in ng/mL. I campioni per la valutazione delle concentrazioni plasmatiche dei componenti del cocktail Inje e dei metaboliti di tali componenti sono stati raccolti al tempo = 0 (pre-dose), 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12 e 24 ore relative alla somministrazione di belatacept il giorno 4 e di Inje cocktail nei giorni 1, 4, 7 e 11, rispettivamente. Ciascun componente del cocktail Inje è stato misurato utilizzando HPLC con rilevamento MS/MS.

Numero di partecipanti con eventi avversi (AE), eventi avversi gravi (SAE), decessi ed eventi avversi che hanno portato all'interruzione - Tutti i partecipanti trattati

Gli eventi avversi sono stati codificati secondo il Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), versione 15.1. AE = qualsiasi nuovo sintomo, segno o malattia sfavorevole o peggioramento di una condizione preesistente che potrebbe non avere una relazione causale con il trattamento. SAE=un evento medico che a qualsiasi dose provoca morte, disabilità/incapacità persistente o significativa o dipendenza/abuso di droghe; è in pericolo di vita, un evento medico importante o un'anomalia congenita/difetto alla nascita; o richiede o prolunga il ricovero in ospedale. Eventi acquisiti dal giorno 1 (pre-dose) all'ultimo giorno prima della dimissione (giorno 46 ±2). Nel gruppo totale, un partecipante con un evento avverso viene conteggiato solo una volta (ovvero, i dati riportati nei giorni 1, 4, 7 e 11 di seguito potrebbero essere lo stesso partecipante con un evento avverso in più giorni dello studio).

Numero di partecipanti con anomalie di laboratorio di chimica del siero marcate - Tutti i partecipanti trattati

I campioni per i test di laboratorio sono stati ottenuti alla visita di screening, giorno -1 o prima della somministrazione al giorno 1, giorni 3, 6, 10, 46 e alla conclusione anticipata, dopo 10 ore di digiuno. Limiti superiori della norma (ULN); Limiti inferiori della norma (LLN); Pre-terapia (Rx); micromoli per litro (µmol/L); millimoli per litro (mmol/L); grammi per litro (g/L); Unità per litro (U/L); Aspartato aminotransferasi (AST); Azoto ureico nel sangue (BUN) Bilirubina totale: >1,1*ULN se manca Pre-Rx<= ULN o Pre-Rx, o >1,2*Pre-Rx se Pre-Rx >ULN. AST: >1,25*Pre-Rx se Pre-Rx >ULN o 1,25*ULN se Pre-Rx <= ULN o Pre-Rx è mancante. BUN: >1,1*ULN se manca Pre-Rx<= ULN o Pre-Rx, o >1,2*Pre-Rx se Pre-Rx >ULN. Fosforo: <0,85*LLN se Pre-RX >= LLN o mancante o se Pre-Rx < LLN. Proteine ​​totali: <0,9*LLN se Pre-Rx>= LLN o mancano o Pre-Rx > LLN. Creatina chinasi: >1,5*Pre-Rx se Pre-Rx > ULN o mancante o Pre-Rx è <= ULN. Lattato deidrogenasi: >1,25*ULN se Pre-Rx <= ULN o mancante, >1,5*Pre-Rx se Pre-Rx > ULN.

Numero di partecipanti con anomalie di laboratorio marcate di ematologia e analisi delle urine - Tutti i partecipanti trattati

I campioni per i test di laboratorio sono stati ottenuti alla visita di screening, Giorno -1 o prima della somministrazione al Giorno 1, Giorni 3, 6, 10, 46 ±2 e alla conclusione anticipata, dopo 10 ore di digiuno. Leucociti: *10^9 cellule per litro (c/L) < 0,85*Pre-Rx se Pre-Rx < LLN o <0,9*LLN se manca LLN <= Pre-Rx o Pre-Rx. Neutrofili (assoluti): *10^12 c/L < 0,85* Pre-Rx se Pre-Rx < 1,5, <1,5 se Pre-Rx >= 1,5, < 1,5 se Pre-Rx mancante. Sangue urinario dal dipstick: >=2 se Pre-Rx <1 o mancante o se Pre-Rx >=1. Globuli bianchi microscopici urinari (WBC) e globuli rossi (RBC) >= 2 se Pre-Rx <2 o se mancava Pre-Rx o >=4 se Pre-Rx >=2.

Numero di partecipanti con intervalli dell'elettrocardiogramma fuori range - Tutti i partecipanti trattati

Ai partecipanti sono stati eseguiti elettrocardiogrammi a 12 derivazioni (ECG) alla visita di screening, giorno 1 prima della somministrazione, giorno 46 ±2 e alla conclusione anticipata. Definizione di fuori range: PR Interval >210 millisecondi (msec); QRS > 120 msec, QT > 500 msec o variazione > 30 msec rispetto al basale (Giorno 1); QT con correzione Fridericia (QTcF) > 450 msec o variazione rispetto al basale di > 30 msec a <= 60 msec o variazione rispetto al basale > 60 msec.

Variazione media rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica e diastolica in posizione seduta - Tutti i partecipanti trattati

Le pressioni sistoliche e diastoliche sono state rilevate dopo che il partecipante era rimasto seduto in silenzio per almeno 5 minuti e le pressioni sono state misurate in millimetri di mercurio (mm Hg). Le pressioni sono state ottenute alla visita di screening, giorno -1, e a 0 ore (pre-dose), 0,5 ore (post dose) e 2 ore (post dose) nei giorni 1, 4, 7, 11. Il basale è stato definito come l'ultimo risultato non mancante con una data-ora di raccolta inferiore alla data-ora della prima dose attiva del farmaco oggetto dello studio.

Variazione media rispetto al basale della frequenza cardiaca da seduti - Tutti i partecipanti trattati

La frequenza cardiaca è stata rilevata dopo che il partecipante era rimasto seduto in silenzio per almeno 5 minuti e la frequenza cardiaca è stata misurata in battiti al minuto (bpm). Le frequenze cardiache sono state ottenute alla visita di screening, giorno -1, e a 0 ore (pre-dose), 0,5 ore (post dose) e 2 ore (post dose) nei giorni 1, 4, 7, 11. Il basale è stato definito come l'ultimo risultato non mancante con una data-ora di raccolta inferiore alla data-ora della prima dose attiva del farmaco oggetto dello studio.

Variazione media rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica e diastolica alla dimissione dallo studio (giorno 46 ± 2 giorni)

Le pressioni sistoliche e diastoliche sono state rilevate dopo che il partecipante era rimasto seduto in silenzio per almeno 5 minuti e le pressioni sono state misurate in millimetri di mercurio (mm Hg). La pressione arteriosa sistolica e diastolica è stata misurata il giorno 46 (giorno di dimissione dallo studio). Il basale è stato definito come l'ultimo risultato non mancante con una data-ora di raccolta inferiore alla data-ora della prima dose attiva del farmaco oggetto dello studio.

Variazione media rispetto al basale della frequenza cardiaca alla dimissione dallo studio (giorno 46 ± 2 giorni)

La frequenza cardiaca è stata rilevata dopo che il partecipante era rimasto seduto in silenzio per almeno 5 minuti ed è stata misurata in battiti al minuto (bpm). La frequenza cardiaca è stata rilevata il giorno 46 (giorno della dimissione) durante il periodo di follow-up. Il basale è stato definito come l'ultimo risultato non mancante con una data-ora di raccolta inferiore alla data-ora della prima dose attiva del farmaco oggetto dello studio.