Badanie oceniające bezpieczeństwo, tolerancję i czynność mózgu 2 dawek PF-0254920 u osób z wczesną postacią choroby Huntingtona

Eksperymentalny: 20 mg Ramię Kohorta A

Lek: PF-02545920

• Dawka będzie zwiększana co 2 dni o 5 mg: 5 mg w dniach 1-2, 10 mg w dniach 3-4, 15 mg w dniach 5-6 i osiągnie 20 mg od dnia 7 do dnia 28.
• Doustnie ok. Q12H (zakres 10-14 godzin), podawany co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku.
• Leczenie przez 28 dni.

Lek: PF-02545920

• dawka 5 mg
• Doustnie ok. Q12H (zakres 10-14 godzin), podawany co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku.
• Dawkowanie przez 28 dni.

Komparator placebo: Kohorta ramienia placebo A

Lek: Placebo

- doustnie ok. Q12H (zakres 10-14 godzin), podawany co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku.

Dawkowanie przez 28 dni.

Lek: Placebo

• Doustnie ok. Q12H (zakres 10-14 godzin), podawany co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku.
• Dawkowanie przez 28 dni.

Eksperymentalny: 5 mg Ramię Kohorta B

Lek: PF-02545920

• Dawka będzie zwiększana co 2 dni o 5 mg: 5 mg w dniach 1-2, 10 mg w dniach 3-4, 15 mg w dniach 5-6 i osiągnie 20 mg od dnia 7 do dnia 28.
• Doustnie ok. Q12H (zakres 10-14 godzin), podawany co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku.
• Leczenie przez 28 dni.

Lek: PF-02545920

• dawka 5 mg
• Doustnie ok. Q12H (zakres 10-14 godzin), podawany co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku.
• Dawkowanie przez 28 dni.

Komparator placebo: Kohorta ramienia placebo B

Lek: Placebo

- doustnie ok. Q12H (zakres 10-14 godzin), podawany co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku.

Dawkowanie przez 28 dni.

Lek: Placebo

• Doustnie ok. Q12H (zakres 10-14 godzin), podawany co najmniej godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku.
• Dawkowanie przez 28 dni.

Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem (AE) lub poważnymi zdarzeniami niepożądanymi (SAE)

AE było jakimkolwiek niepożądanym zdarzeniem medycznym bez względu na związek przyczynowy u uczestnika, który otrzymał badany lek. SAE było zdarzeniem niepożądanym powodującym którykolwiek z poniższych skutków lub uznanym za istotny z jakiegokolwiek innego powodu: śmierć; wstępna lub przedłużona hospitalizacja pacjenta; przeżycie zagrażające życiu (bezpośrednie ryzyko zgonu); trwała lub znacząca niepełnosprawność/niesprawność; wrodzona anomalia. Zdarzenia związane z leczeniem to zdarzenia występujące między podaniem pierwszej dawki leku a okresem obserwacji, które nie występowały przed leczeniem lub które uległy pogorszeniu w stosunku do stanu sprzed leczenia. AE obejmowały zarówno SAE, jak i inne niż poważne AE.

Liczba uczestników z nieprawidłowościami laboratoryjnymi spełniającymi kryteria potencjalnego problemu klinicznego (bez uwzględnienia nieprawidłowości w punkcie wyjściowym)

Analizie poddano następujące parametry laboratoryjne: hematologia (hemoglobina, hematokryt, liczba krwinek czerwonych [RBC], liczba płytek krwi, liczba krwinek białych [WBC], neutrofile ogółem, eozynofile, monocyty, bazofile, limfocyty); biochemia krwi (azot mocznikowy we krwi [BUN], kreatynina, glukoza, wapń, sód, potas, chlorki, wodorowęglany całkowite, aminotransferaza asparaginianowa [AST], aminotransferaza alaninowa [ALT], bilirubina całkowita i bezpośrednia, fosfataza alkaliczna, kwas moczowy, albumina, i białka całkowitego; analiza moczu (pH, glukoza, białko/albumina, hemoglobina/krew, ketony/aceton, azotyny, esteraza leukocytarna, badanie mikroskopowe [jeśli wynik testu paskowego moczu był pozytywny na obecność krwi, białka, azotynów lub esterazy leukocytarnej]); inne (mocz/ test ciążowy z surowicy, hemoglobina glikozylowana [HbA1c, jeśli choruje na cukrzycę]).

Liczba uczestników z potencjalnie klinicznie istotnymi objawami funkcji życiowych

Ocena parametrów życiowych obejmowała tętno i ciśnienie krwi. Kryteria wartości parametrów życiowych spełniające potencjalne wymagania kliniczne obejmowały: tętno w pozycji leżącej/siedzącej mniejsze niż (<)40 lub większe niż (>)120 uderzeń na minutę (bpm), tętno w pozycji stojącej <40 lub >140 bpm; skurczowe ciśnienie krwi (SBP) większe lub równe (>=)30 milimetrów słupa rtęci (mmHg) od wartości początkowej lub SBP <90 mmHg, rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) >=20 mmHg od wartości wyjściowej lub DBP <50 mmHg .

Liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie wynikami elektrokardiogramu (EKG).

Parametry EKG obejmowały odstęp PR, zespół QRS i skorygowany odstęp QT za pomocą wzoru Fridericia (QTcF). Kryteria zmian w zapisie EKG spełniające potencjalne znaczenie kliniczne obejmowały: odstęp PR ≥200 milisekund (ms) lub wzrost o ≥25%, gdy wartość wyjściowa wynosi >100 ms; Odstęp QRS ≥50% wzrost od wartości wyjściowej, gdy wartość wyjściowa jest mniejsza lub równa (<=)200 ms; i wydłużenie odstępu QTcF ≥450 ms lub ≥30 ms względem wartości wyjściowych.

Liczba uczestników ze zmianą masy ciała w stosunku do wartości początkowej >=7%

Ocena wagi została przeprowadzona przez lekarza prowadzącego badanie lub przeszkoloną pielęgniarkę badawczą i została uwzględniona w badaniu fizykalnym.

Kategoryczne podsumowanie uczestników spełniających kryteria zatrzymania

Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) i leukocyty były monitorowane pod kątem bezpieczeństwa. Uczestników z WBC <3000, ale >=2000 komórek/mm^3 lub ANC <1500, ale >=1000 komórek/mm^3 zawieszono podawanie badanego leku. Uczestnicy z WBC <2000 lub ANC <1000 komórek/mm^3 mieli zostać wykluczeni z udziału w badaniu.

Zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w całkowitej punktacji motorycznej ujednoliconej skali oceny choroby Huntingtona (UHDRS) w dniu 28

UHDRS to kliniczna skala oceny zapewniająca jednolitą ocenę cech klinicznych i przebiegu choroby Huntingtona. Total Motor Score (TMS) to 1 z 6 składowych UHDRS, obejmuje 31 pozycji i mieści się w skali od 0 do 124 (wyższe wyniki wskazują na cięższą chorobę).

Liczba uczestników z tendencjami samobójczymi (C-SSRS odwzorowane na C-CASA) na początku badania

C-SSRS to kwestionariusz oceniany przez uczestników, służący do oceny myśli samobójczych, zachowań samobójczych, faktycznych prób (odpowiedzi tak lub nie) oraz intensywności myśli (ocena od 1 = niska dotkliwość do 5 = wysoka dotkliwość). Odpowiedzi Tak/Nie są mapowane na kategorie algorytmu klasyfikacji samobójstwa Columbia (C-CASA): dokonane samobójstwo, próba samobójcza, działania przygotowawcze do zbliżającego się zachowania samobójczego, myśli samobójcze i zachowania samookaleczające lub brak zamiarów samobójczych. Uczestnik mógł udzielić odpowiedzi tak lub nie w więcej niż 1 kategorii.

Liczba uczestników z tendencjami samobójczymi (C-SSRS odwzorowane na C-CASA) w dniu 7

C-SSRS to kwestionariusz oceniany przez uczestników, służący do oceny myśli samobójczych, zachowań samobójczych, faktycznych prób (odpowiedzi tak lub nie) oraz intensywności myśli (ocena od 1 = niska dotkliwość do 5 = wysoka dotkliwość). Odpowiedzi Tak/Nie są mapowane na kategorie algorytmu klasyfikacji samobójstwa Columbia (C-CASA): dokonane samobójstwo, próba samobójcza, działania przygotowawcze do zbliżającego się zachowania samobójczego, myśli samobójcze i zachowania samookaleczające lub brak zamiarów samobójczych. Uczestnik mógł udzielić odpowiedzi tak lub nie w więcej niż 1 kategorii.

Liczba uczestników z tendencjami samobójczymi (C-SSRS odwzorowane na C-CASA) w dniu 28

C-SSRS to kwestionariusz oceniany przez uczestników, służący do oceny myśli samobójczych, zachowań samobójczych, faktycznych prób (odpowiedzi tak lub nie) oraz intensywności myśli (ocena od 1 = niska dotkliwość do 5 = wysoka dotkliwość). Odpowiedzi Tak/Nie są mapowane na kategorie algorytmu klasyfikacji samobójstwa Columbia (C-CASA): dokonane samobójstwo, próba samobójcza, działania przygotowawcze do zbliżającego się zachowania samobójczego, myśli samobójcze i zachowania samookaleczające lub brak zamiarów samobójczych. Uczestnik mógł udzielić odpowiedzi tak lub nie w więcej niż 1 kategorii.

Zmiana od wartości początkowej w funkcjonalnym obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (fMRI) w zadaniu MID (Monetary Incentive Delay) w dniu 28

Zadanie opóźnienia zachęty pieniężnej (MID) zostało ustalone jako niezawodna metoda wywoływania aktywności prążkowia brzusznego (VS) w odniesieniu do przewidywania nagrody / kary i śledzone z dysfunkcjami w szeregu warunków, w których uważa się, że motywacja motywacyjna jest nienormalna (schizofrenia, depresja, nadużywanie substancji i patologiczny hazard). Interwencja farmakologiczna wykazała odwrócenie obserwowanego deficytu. Wartość kontrastu beta „REW” służy do analizy aktywności związanej z nagrodą w VS w ramach związanej z zadaniem „sieci nagród” podczas warunku wzmocnienia (w stosunku do neutralnego) zadania MID. Podane zmiany w kontrastach beta (fMRI) są zmianami szacunków parametrów i nie mają jednostki miary.

Zmiana w stosunku do wartości początkowej w zadaniu motywacyjnym siły chwytu w dniu 28: procent maksymalnego dobrowolnego skurczu (MVC)

To zadanie siły motywacyjnej zostało opracowane w celu niezależnego oddzielenia stopnia, w jakim uczestnik reaguje na motywację nagrody w porównaniu z motywacją emocjonalną. Samo zadanie obejmowało 12 powtórzeń 9 rodzajów prób, w sumie 108 prób, zgrupowanych w jednej sesji trwającej około 20 minut. Typy prób zostały wygenerowane zgodnie z kombinacją 3 kategorii emocjonalnych (prezentowane zdjęcia negatywne, neutralne i pozytywne) oraz 3 bodźców pieniężnych (0,01, 0,1 i 1 €). Kategorie emocjonalne i bodźce pieniężne zostały losowo rozdzielone w próbach, a kolejność została ustalona w taki sposób, że wszyscy badani byli oceniani za dokładnie to samo zadanie. W każdej próbie badanemu najpierw prezentowano emocjonalny obraz wyświetlany na ekranie przez 3000 milisekund (ms).