Transplantacja wysepek przy użyciu PKX-001

Tło

Kliniczne przeszczepy wysp trzustkowych są obecnie akceptowaną metodą leczenia wybranych pacjentów z cukrzycą, u których występują częste epizody hipoglikemii i ciężka glikemia. Chociaż wyniki przeszczepiania wysp trzustkowych uległy znacznej poprawie w wysokospecjalistycznych ośrodkach, a wskaźnik 5-letniej niezależności od insuliny przekracza 50%, część pacjentów wymaga późniejszego ponownego włączenia insuliny. Tac może być częściowo odpowiedzialny za ograniczoną trwałość wysepek i potrzebę wielu dawców dla każdego biorcy, pomimo jego zdolności do zapobiegania odrzuceniu i nawrotom autoimmunologicznym. Badania in vitro wysepek narażonych na działanie immunosupresantów wykazały, że poziomy Tac powyżej 10-100 mg/l powodują wakuolizację i niszczenie wysepek w hodowli.

Białka zapobiegające zamarzaniu (AFP) wzbudziły duże zainteresowanie ze względu na ich zdolność do ochrony komórek w różnych warunkach. Jednak ich duży rozmiar ogranicza ich zastosowanie w medycynie, ponieważ nie są w stanie przedostać się przez naczynia włosowate do tkanki śródmiąższowej i nie są w stanie dotrzeć do komórek docelowych.

Mając na uwadze te wady AFP, dr Geraldine-Castelot-Deliencourt (Rouen, Francja) wynalazł glikopeptyd przeciwstarzeniowy, który jest później produkowany przez ProtoKinetix Inc. (St. Marys, Wirginia Zachodnia, Stany Zjednoczone). Przeciwstarzeniowy glikopeptyd ProtoKinetix, PKX-001, jest małą, stabilną, syntetyczną repliką większego, mniej stabilnego AFP.

PKX-001 przeszedł szereg testów w różnych zewnętrznych laboratoriach w Europie i Ameryce Północnej. Testy te dowiodły jego zdolności do ochrony wielu linii komórkowych (komórek Hela, fibroblastów dorosłych, fibroblastów noworodków, ludzkich neuronalnych komórek macierzystych, neuronalnych komórek macierzystych myszy, mysich komórek wysepek, płytek krwi, skupisk różnicowania 34+ (CD34+) komórek, i keratynocyty) przed ultrafioletem A (UVA), ultrafioletem C (UVC), nadtlenkiem wodoru, stanem zapalnym (ILβ), czasem, temperaturą (-196°C, -80°C, -3°C, 3°C, 4°C , 15°C i 22°C) i śmierć komórek indukowaną niskim stężeniem surowicy przy pH od 5,3 do 10,5. Oprócz ochrony przeżycia komórek, PKX-001 zachowuje również funkcjonalność komórek. Zostało to przetestowane za pomocą markerów komórek macierzystych, testów funkcjonalności CD34+ oraz badań in vivo, w których stwierdzono, że przeszczepione komórki wysp trzustkowych traktowane PKX-001 zmniejszają stężenie glukozy we krwi u myszy z cukrzycą o 40% do 40 dnia w porównaniu z komórkami wysp trzustkowych, które zostały przeszczepione do myszy bez uprzedniej ekspozycji na PKX-001.

W świetle korzystnej roli PKX-001 w przeżywalności komórek i zachowaniu funkcjonalności, nasz zespół ocenił zdolność cytoochronną PKX-001 w przeszczepach wysepek, zwłaszcza jej zdolność do ochrony przed cukrzycowym działaniem Tac.

Ocena in vitro wysepek ludzkich w hodowli z suplementacją PKX-001 również wykazała lepszą jakość i wydajność wysepek ludzkich po konserwacji oraz ochronę przed ostrą ekspozycją na Tac w dawkach istotnych klinicznie w porównaniu z tymi bez suplementacji PKX-001. Dalsza analiza wykazała, że ​​wysepki traktowane PKX-001 miały zmniejszony stres oksydacyjny, lepsze uwalnianie insuliny poprzez zwiększenie egzocytozy wysepek, zmniejszoną utratę wysepek podczas konserwacji z powodu apoptozy, nawet w obecności Tac.

Badania in vivo uzupełniły wszystkie powyższe ustalenia in vitro, które wykazały, że suplementacja PKX-001 tłumiła wczesne zapalenie i poprawiała wszczepianie wysepek z długoterminową skutecznością.

Proponowane badanie to jednoramienne, prospektywne badanie fazy I, nierandomizowane, otwarte, z retrospektywnymi kontrolami.

Dziesięciu dorosłych kandydatów do przeszczepu wysp trzustkowych (w wieku 18 lat i starszych), uznanych za odpowiednich do standardowego przeszczepu wysp trzustkowych w Szpitalu Uniwersytetu Alberty, zostanie włączonych do tego badania.

Dane retrospektywne pochodzące od 10 pacjentów po przeszczepieniu wysp trzustkowych, które wyraziły zgodę na przegląd wykresów (Protokół nr: 000001120 zatytułowany: „Bieżący przegląd pacjentów po przeszczepieniu wysp trzustkowych na Uniwersytecie Alberty” i Protokół nr: 000001122 zatytułowany: „Collaborative Islet Transplant Registry”) zostaną również Zebrane.

Standard kontroli opieki zostanie zidentyfikowany na podstawie bazy danych programu Islet Transplant (okres: 2014 - 2016) i zanonimizowany za pomocą prostego systemu numeracji.

Hipoteza:

Przeszczep wysepek traktowanych PKX-001 jest bezpieczny i poprawia wyniki przeszczepu.

Podstawowy cel:

Wykazanie bezpieczeństwa przeszczepu wysepek traktowanych PKX-001.

Cele drugorzędne:

Ocena skuteczności przeszczepu wysepek traktowanych PKX-001 Ocena skuteczności dodania PKX-001 podczas konserwacji wysepek

Procedury:

Przed przeszczepem pacjent jest badany, kwalifikowany, kwalifikowany do przeszczepu i podpisuje formularz świadomej zgody.

W momencie, gdy dostępny będzie odpowiedni preparat wysp trzustkowych, pacjent otrzyma allogeniczne komórki wysp trzustkowych przeszczepione pacjentowi wewnątrz wrota przez przezskórny dostęp przezwątrobowy.

Przeszczep wysp trzustkowych zostanie przeprowadzony w ramach obecnego schematu immunosupresji obejmującego: indukcję (Alemtuzumab/Basiliximab) i długoterminową immunosupresję (Prograf/Cellcept). Schemat wszczepienia obejmuje leki przeciwzapalne (Etanercept/Anakinra) oraz dożylną insulinę i heparynę. Jedyną dodatkową interwencją stosowaną w tej próbie pilotażowej jest dodanie badanego czynnika, PKX-001, do przetwarzania wysepek.

Podejmować właściwe kroki:

Uczestnicy przejdą 3-miesięczny okres obserwacji po pierwszym lub kolejnym przeszczepie wysepek.

W przypadku tego badania nie są wymagane żadne wizyty kontrolne związane z badaniem. Przedmioty badań będą przestrzegane zgodnie ze standardami opieki. W celu oceny pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych następujące pomiary zebrane u uczestników badania w punktach czasowych wskazanych zgodnie ze standardem opieki zostaną przejrzane i zapisane do 30 dnia po przeszczepie:

Ocena kliniczna przeprowadzona przez pracownika lub pracownika przeszczepu; Badanie krwi po przeszczepie (zgodnie ze Standardem opieki); Testy metaboliczne: Upewnij się (lub Arginina); Rejestry glukozy do samokontroli. Występowanie pierwotnego braku funkcji (definicja w Słowniczku); Występowanie zdarzeń niepożądanych lub poważnych zdarzeń niepożądanych można zgłaszać w dowolnym dniu po przeszczepie; USG jamy brzusznej z raportem Dopplera (klinicznie istotne wyniki). Badanie pozostanie otwarte w celu zebrania danych kontrolnych wszystkich 10 biorców do 3 miesięcy po przeszczepie. Zgłaszanie pierwszorzędowych i drugorzędowych wyników nastąpi 90 dni po przeszczepie ostatniego pacjenta do badania.