Badanie BNC105P w połączeniu z ibrutynibem

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci w wieku > 18 lat muszą mieć potwierdzone histologicznie lub metodą cytometrii przepływowej rozpoznanie przewlekłej białaczki limfocytowej B-komórkowej/chłoniaka z małych limfocytów (B-CLL/SLL) zgodnie z wytycznymi NCI-WG 1996. Złośliwe komórki B muszą koeksprymować CD5 z CD19 lub CD20. Pacjenci z brakiem ekspresji CD23 na komórkach białaczkowych powinni zostać zbadani (i wykryci, że NIE mają) nadekspresji t(11;14) lub cykliny D1, aby wykluczyć chłoniaka z komórek płaszcza. Pacjenci z PBL, u których nastąpiła progresja podczas wcześniejszej terapii ibrutynibem, będą kwalifikowani. Pacjenci z białaczką prolimfocytową B-komórkową i pacjenci z transformacją Richtera CLL/SLL NIE kwalifikują się.

• Aktywna choroba spełniająca co najmniej 1 z kryteriów IWCLL 2008 wymagających leczenia:

  i) Co najmniej jeden z następujących objawów ogólnoustrojowych:

• Niezamierzona utrata masy ciała >10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Ekstremalne zmęczenie (niezdolność do pracy lub wykonywania zwykłych czynności).
• Gorączka powyżej 100,5 F przez ≥2 tygodnie bez oznak infekcji.
• Nocne poty bez oznak infekcji. ii) Dowody na postępującą niewydolność szpiku objawiającą się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości lub trombocytopenii.

iii) Masywna (tj. >6 cm poniżej lewego brzegu żebrowego), postępująca lub objawowa splenomegalia.

iv) Masywne węzły lub skupiska (tj. > 10 cm w najdłuższej średnicy) lub postępująca limfadenopatia.

v) Postępująca limfocytoza ze wzrostem >50% w okresie 2 miesięcy lub przewidywany czas podwojenia liczby limfocytów krótszy niż 6 miesięcy.

vi) Niedokrwistość autoimmunologiczna lub trombocytopenia słabo reagująca na kortykosteroidy.

• Pacjenci muszą otrzymać co najmniej jedną wcześniejszą terapię PBL obejmującą:

  i) ≥1 schemat zawierający przeciwciało anty-CD20 (np. rytuksymab, obinutuzumab) podawany w ≥ 2 dawkach ii) ≥1 schemat zawierający ≥1 środek cytotoksyczny (np. bendamustyna, fludarabina, chlorambucyl, cyklofosfamid) podawany przez ≥ 2 cykle

• Pacjenci muszą mieć stan sprawności ECOG ≤2.

• Pacjenci muszą mieć czynność narządów zdefiniowaną poniżej:

  i) bilirubina bezpośrednia ≤2 x ULN w placówce (chyba że jest to spowodowane znanym zespołem Gilberta lub wyrównaną hemolizą bezpośrednio związaną z PBL) ii) AST lub ALT poniżej 2,5 x ULN w placówce iii) CrCL oszacowany za pomocą równania Cockrofta-Gaulta ≥50 ml/min (patrz wzór w dodatku 2).

iv) liczba płytek krwi ≥50 000/mm3 niezależnie od wspomagania transfuzji, bez czynnego krwawienia i bezwzględna liczba neutrofili ≥1000/mm3, chyba że jest to spowodowane zajęciem szpiku kostnego przez chorobę.

• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej w surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego.
• Wszyscy pacjenci w wieku rozrodczym (mężczyźni i kobiety aktywni heteroseksualnie) muszą wyrazić zgodę na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji i drugiej metody antykoncepcji, a mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie badania i przez 4 tygodnie po otrzymaniu ostatniej dawki studiować leczenie.

Kryteria wyłączenia

• Wcześniejsza interwencja terapeutyczna z którymkolwiek z poniższych:
• nitrozomoczniki lub mitomycyna C w ciągu 6 tygodni;
• terapeutyczne przeciwciała przeciwnowotworowe (w tym rytuksymab) w ciągu 4 tygodni;
• immunokoniugaty radioaktywne lub toksynowe w ciągu 10 tygodni;
• wszystkie inne chemioterapie, radioterapię w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem terapii.
• Niewystarczający powrót do zdrowia po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią do stopnia ≤1 (z wyłączeniem łysienia i neuropatii stopnia 2).
• Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów w dawce przekraczającej 20 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednika.
• Biorcy komórek macierzystych nie mogą mieć żadnych dowodów na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi.
• Zastosowanie pełnej dawki terapeutycznego leku przeciwkrzepliwego z warfaryną.
• Jednoczesne stosowanie silnych induktorów lub inhibitorów CYP, w tym preparatów odżywczych, np. soku grejpfrutowego i dziurawca
• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:
• Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby występującej przez ≥ 2 lata przed rozpoczęciem leczenia w bieżącym badaniu;
• odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna (czerniak in situ) bez objawów choroby;
• odpowiednio leczone raki in situ (np. szyjki macicy, przełyku itp.) bez objawów choroby;
• bezobjawowy rak gruczołu krokowego leczony strategią „obserwuj i czekaj”;
• zespół mielodysplastyczny, który jest dobrze kontrolowany klinicznie i nie ma dowodów na nieprawidłowości cytogenetyczne charakterystyczne dla mielodysplazji w szpiku kostnym podczas badania przesiewowego.
• Niekontrolowana hemoliza immunologiczna lub małopłytkowość (dodatni bezpośredni test antyglobulinowy przy braku hemolizy lub cytopenii o podłożu immunologicznym w wywiadzie nie stanowią wykluczeń).
• Zdarzenia zakrzepowe (zatorowość płucna; zakrzepica żył głębokich) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia.
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub czynne zapalenie wątroby typu B lub C. Dożylna immunoglobulina (IVIG) może powodować fałszywie dodatnie wyniki serologiczne zapalenia wątroby typu B. Jeśli pacjenci otrzymujący rutynowe IVIG mają pozytywny wynik na obecność przeciwciał rdzeniowych lub antygenu powierzchniowego bez dowodów na aktywną wiremię (ujemny DNA wirusa zapalenia wątroby typu B), mogą nadal uczestniczyć w badaniu, ale powinni być okresowo monitorowani przez lekarza prowadzącego pod kątem serologii zapalenia wątroby i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B.
• Pacjenci z następującymi nieprawidłowościami sercowo-naczyniowymi:
• Skorygowany odstęp QT (QTc) >500 ms w ciągu 7 dni przed rejestracją do protokołu terapii. UWAGA: jeśli odstęp QTc wynosi >450 i ≤500 ms, pod warunkiem oceny i zatwierdzenia przez miejscowego kardiologa, pacjent może zostać włączony, jeśli zwiększenie odstępu QTc zostanie uznane za nieistotne klinicznie.
• Ostre zdarzenia sercowo-naczyniowe w ciągu 6 miesięcy przed C1D1: udar (dopuszczalny przemijający napad niedokrwienny), ostry zespół wieńcowy, niedrożność tętnic obwodowych, klinicznie istotne zaburzenia rytmu (np. napadowe migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków, zespół chorego węzła zatokowego, przedsionkowe -blokada komorowa). Można uzyskać konsultację kardiologiczną w celu wyjaśnienia znaczenia klinicznego.
• Kliniczna niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% oceniana na podstawie badania echokardiograficznego podczas badania przesiewowego.
• Duży zabieg chirurgiczny (wymagający znieczulenia ogólnego) w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem terapii.
• Niemożność połknięcia i zatrzymania leku doustnego. Wykluczeni są pacjenci z klinicznie istotnym stanem chorobowym, jakim jest zespół złego wchłaniania, choroba zapalna jelit, stany przewlekłe objawiające się biegunką, opornymi na leczenie nudnościami, wymiotami lub innymi stanami, które znacząco zakłócają wchłanianie ibrutynibu.
• Dowolny stan, w przypadku którego udział w badaniu badacz uzna za szkodliwy dla pacjenta ze współistniejącą chorobą, w tym między innymi niekontrolowaną aktywną infekcję; niestabilna dusznica bolesna; niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub sytuacje psychiatryczne/społeczne, które mogłyby zagrozić zgodności z wymogami badania.