En undersøgelse af BNC105P kombineret med Ibrutinib

Inklusionskriterier:

• Patienter, der er > 18 år, skal have histologisk eller flowcytometri bekræftet diagnose af B-celle kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom (B-CLL/SLL) i henhold til NCI-WG 1996 retningslinjer. De ondartede B-celler skal co-udtrykke CD5 med CD19 eller CD20. Patienter, der mangler CD23-ekspression på deres leukæmiceller, bør undersøges for (og konstateres IKKE at have) enten t(11;14) eller cyclin D1-overekspression for at udelukke mantelcellelymfom. Patienter med CLL, som har udviklet sig med tidligere ibrutinib-behandling, vil være berettigede. Patienter med B-celle prolymfocytisk leukæmi og patienter med Richters transformation af CLL/SLL er IKKE kvalificerede.

• Aktiv sygdom, der opfylder mindst 1 af IWCLL 2008-kriterierne for at kræve behandling:

  i) Mindst et af følgende konstitutionelle symptomer:

• Utilsigtet vægttab >10 % inden for de foregående 6 måneder før screening.
• Ekstrem træthed (ude af stand til at arbejde eller udføre sædvanlige aktiviteter).
• Feber på over 100,5 F i ≥2 uger uden tegn på infektion.
• Nattesved uden tegn på infektion. ii) Bevis på progressiv marvsvigt som manifesteret ved udvikling af eller forværring af anæmi eller trombocytopeni.

iii) Massiv (dvs. >6 cm under venstre kystmargin), progressiv eller symptomatisk splenomegali.

iv) Massive noder eller klynger (dvs. > 10 cm i længste diameter) eller progressiv lymfadenopati.

v) Progressiv lymfocytose med en stigning på >50 % over en 2-måneders periode eller en forventet fordoblingstid på mindre end 6 måneder.

vi) Autoimmun anæmi eller trombocytopeni, der reagerer dårligt på kortikosteroider.

• Patienter skal have modtaget mindst én tidligere behandling for CLL bestående af følgende:

  i) ≥1 kur indeholdende et anti-CD20-antistof (f.eks. rituximab, obinutuzumab) administreret i ≥ 2 doser ii) ≥1 regime indeholdende ≥1 cytotoksisk middel (f.eks. bendamustin, fludarabin, chlorambucil, cyclophosphamid)

• Patienter skal have ECOG ydeevnestatus ≤2.

• Patienter skal have organfunktion som defineret nedenfor:

  i) direkte bilirubin ≤2 X institutionel ULN (medmindre det skyldes kendt Gilberts syndrom eller kompenseret hæmolyse, der direkte kan tilskrives CLL) ii) ASAT eller ALT mindre end 2,5 X institutionel ULN iii) estimeret CrCL ved hjælp af Cockroft-Gault-ligningen ≥50 mL/min. (se formel i bilag 2).

iv) blodplader ≥50.000/mm3 uafhængig af transfusionsstøtte, uden aktiv blødning, og absolut neutrofiltal ≥1000/mm3, medmindre det skyldes sygdomsinvolvering i knoglemarven.

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum beta-human choriongonadotropin eller uringraviditetstest ved screening.
• Alle patienter med reproduktionspotentiale (heteroseksuelt aktive mænd og kvinder) skal acceptere brugen af ​​en barrierepræventionsmetode og en anden præventionsmetode, og mænd skal acceptere ikke at donere sæd under undersøgelsen og i 4 uger efter at have modtaget den sidste dosis af studiebehandling.

Eksklusionskriterier

• Forudgående terapeutisk intervention med et af følgende:
• nitrosoureas eller mitomycin C inden for 6 uger;
• terapeutiske anticancer-antistoffer (inklusive rituximab) inden for 4 uger;
• radio- eller toksin-immunokonjugater inden for 10 uger;
• al anden kemoterapi, strålebehandling inden for 3 uger før påbegyndelse af behandlingen.
• Utilstrækkelig genopretning fra bivirkninger relateret til tidligere behandling til grad ≤1 (eksklusive grad 2 alopeci og neuropati).
• Kronisk brug af kortikosteroider ud over prednison 20 mg/dag eller tilsvarende.
• Stamcelletransplanterede modtagere må ikke have tegn på aktiv graft-versus-host-sygdom.
• Brug af fuld dosis, terapeutisk anti-koagulation med warfarin.
• Samtidig brug af stærke CYP-inducere eller -hæmmere, herunder ernæringspræparater, f.eks. grapefrugtjuice og perikon
• Tidligere malignitetshistorie undtagen:
• Malignitet behandlet med kurativ hensigt og ingen kendt aktiv sygdom til stede i ≥ 2 år før påbegyndelse af terapi på nuværende studie;
• tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna (melanom in situ) uden tegn på sygdom;
• tilstrækkeligt behandlet in situ carcinomer (f.eks. cervikal, esophageal, etc.) uden tegn på sygdom;
• asymptomatisk prostatacancer styret med "se og vent"-strategi;
• myelodysplastisk syndrom, som er klinisk velkontrolleret og ingen tegn på de cytogenetiske abnormiteter, der er karakteristiske for myelodysplasi på knoglemarven ved screening.
• Ukontrolleret immunhæmolyse eller trombocytopeni (positiv direkte antiglobulintest i fravær af hæmolyse eller historie med immunmedierede cytopenier er ikke udelukkelser).
• Trombotiske hændelser (lungeemboli; dyb venetrombose) inden for 6 måneder før behandlingsstart.
• Anamnese med infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller aktiv hepatitis B eller C. Intravenøst ​​immunglobulin (IVIG) kan forårsage en falsk positiv hepatitis B-serologi. Hvis patienter, der modtager rutine IVIG, har kerneantistof- eller overfladeantigenpositivitet uden tegn på aktiv viræmi (negativ hepatitis B-DNA), kan de stadig deltage i undersøgelsen, men bør have hepatitis-serologi og hepatitis B-DNA overvåget periodisk af den behandlende læge.
• Patienter med følgende kardiovaskulære abnormiteter:
• Korrigeret QT-interval (QTc) >500 msek inden for 7 dage før registrering til protokolbehandling. BEMÆRK: Hvis QTc er >450 og ≤500 msek., underlagt lokal kardiologisk gennemgang og godkendelse, kan patienten blive indskrevet, hvis QTc-stigningen vurderes at være klinisk ubetydelig.
• Akutte kardiovaskulære hændelser inden for 6 måneder før C1D1: slagtilfælde (forbigående iskæmisk anfald tilladt), akut koronarsyndrom, perifer arteriel obstruktion, klinisk signifikante arytmier (f. -ventrikulær blokade). En kardiologisk konsultation kan indhentes for at afklare klinisk betydning.
• Klinisk hjertesvigt af New York Heart Association klasse III eller IV eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % vurderet ved ekkokardiogram ved screening.
• Større operation (der kræver generel anæstesi) inden for 30 dage før påbegyndelse af behandlingen.
• Manglende evne til at sluge og beholde en oral medicin. Patienter med en klinisk signifikant medicinsk tilstand med malabsorption, inflammatorisk tarmsygdom, kroniske tilstande, der viser sig med diarré, refraktær kvalme, opkastning eller enhver anden tilstand, der vil interferere væsentligt med absorptionen af ​​ibrutinib, er udelukket.
• Enhver tilstand, for hvilken deltagelse i undersøgelsen af ​​investigator vurderes at være skadelig for patienten med interaktuel sygdom, herunder, men ikke begrænset til, en ukontrolleret aktiv infektion; ustabil angina pectoris; ukontrolleret hjertearytmi eller psykiatriske/sociale situationer, der ville bringe overholdelse af studiekrav i fare.