Haplokompatybilny przeszczep przy użyciu deplecji TCRα/β, a następnie infuzji limfocytów dawcy zubożonych w CD45RA w przypadku ciężkiego złożonego niedoboru odporności (SCID)
Niemowlęta z ciężkim złożonym niedoborem odporności (SCID) mają głęboki spadek liczby i funkcji komórek odpornościowych, a zatem pozostają bardzo podatne na infekcje. Jeśli nie zostanie to naprawione, często prowadzi to do śmierci. Przeszczep komórek krwiotwórczych (HCT) od dopasowanego rodzeństwa jest niestety standardowym sposobem leczenia tych pacjentów; większość pacjentów z SCID nie ma dawcy z rodzeństwa. Opierając się na doświadczeniu i istniejących danych, badacze proponują badanie, którego celem jest: zapewnienie schematu kondycjonowania, który jest dobrze tolerowany oraz dostarczenie komórek odpornościowych, które łącznie powinny doprowadzić do szybkiej regeneracji odporności, zapewniając ochronę przed zagrażającymi życiu infekcjami bez zwiększania ryzyko niebezpiecznej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi.
Główne cele
- Ocena bezpieczeństwa przeszczepu zubożonego w TCRα/β/CD19 z DLI zubożonym w CD45RA u niemowląt z SCID
- Aby oszacować całkowite przeżycie w 1 rok po przeszczepie
Cele eksploracyjne
- Ocena znaczącej rekonstytucji limfocytów T dawcy przeszczepu zubożonego w TCRα/β/CD19 z DLI zubożonym w CD45RA po 1 roku (+/-2 tygodnie).
- Aby ocenić wszczepienie w dniu 30, 100, miesiącu 6 i latach od 1 do 10 po HCT.
- Ocena rekonstytucji limfocytów B w latach od 1 do 10 po HCT.
- Ocena biomarkerów rekonstytucji immunologicznej w dniu 30, 60 100, miesiącu 6 i latach od 1 do 10; np. immunofenotyp (w tym profilowanie epigenetyczne) komórek T, B i NK oraz testy określające ich funkcję.
- Aby ocenić wyniki kliniczne, po HCT.
- Aby określić częstość występowania i nasilenie ostrej (w dniu 100, miesiąc 6) i przewlekłej (miesiąc 6, 12, 24) GVHD po HCT.
Przegląd badań
Status
Status
Warunki
Warunki
Interwencja / Leczenie
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
W tym badaniu badacze proponują zbadanie odzyskiwania komórek T i B za pomocą manipulacji krwią obwodową, która usuwa potencjalnie komórki T α / β i CD45RA + potencjalnie indukujące chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), jednocześnie zapewniając potencjalnie korzystnego dawcę γδ i pamięć T komórki.
Dawcy przejdą standardowy schemat mobilizacji hematopoetycznych komórek progenitorowych (HPC), składający się z G-CSF podawanego podskórnie przez 5 dni w dawce 10 mikrogramów/kilogram. Przeszczep zostanie pobrany przez leukaferezę w dniach 5 iw razie potrzeby 6 z G-CSF. Produkt(y) HPC zostanie pozbawiony komórek T (TCD) przy użyciu eksperymentalnego urządzenia CliniMACS.
Początkowe produkty HPC zostaną podzielone na dwie części; jedna porcja zostanie użyta do deplecji TCR TCRαβ/CD19, a druga porcja do produktu DLI zubożonego w CD45.
- Przeszczep komórek macierzystych zubożonych w TCRα/β/CD19: Wszyscy uczestnicy zostaną poddani schematowi przygotowawczemu opartemu na typie ciężkiego złożonego niedoboru odporności (SCID), na jaki cierpią. Następnie następuje infuzja komórek dawcy zubożonych w TCRα/β/CD19 (z wyjątkiem uczestników, którzy przechodzą HCT dawcy dopasowanego rodzeństwa).
- Donor Lymphocyte Infusion (produkt DLI zubożony w CD45): Uczestnicy, inni niż ci, którzy przeszli przeszczep HCT od dopasowanego rodzeństwa, otrzymają jedną dawkę infuzji DLI zubożonego w CD45RA po infuzji przeszczepu zubożonego w TCRα/β/CD19.
Podczas fazy I badania zostaną ocenione do 4 różnych poziomów dawek produktu DLI zubożonego w CD45.
W fazie II badania wszyscy uczestnicy otrzymają maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) DLI ustaloną w fazie I.
Uczestnicy zarówno fazy I, jak i fazy II badania, którzy nie są w stanie otrzymać określonej w protokole dawki DLI z powodu wygenerowanej niewystarczającej dawki, będą uprawnieni do otrzymania całości wytworzonego produktu.
Typ studiów
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Zapisy
Faza
Faza
- Faza 2
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Ewelina Mamcarz, MD
- Numer telefonu: 866-278-5833
- E-mail: referralinfo@stjude.org
Lokalizacje studiów
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Stany Zjednoczone, 38105
- St. Jude Children's Research Hospital
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia — biorca przeszczepu
- Wiek ≥2 miesięcy w momencie podawania chemioterapii
- Udowodniona mutacja zdefiniowana przez bezpośrednie sekwencjonowanie DNA pacjenta
- Ma odpowiednio dopasowanego dawcę rodzeństwa lub dopasowanego dawcę niespokrewnionego (8/8) lub dawcę członka rodziny o jednym dopasowanym haplotypie (≥3 z 6)
- Pacjent musi przejść ocenę przedtransplantacyjną:
- Frakcja wyrzutowa lewej komory >40% i brak dowodów na nieskorygowaną wrodzoną wadę rozwojową z objawami klinicznymi
- Klirens kreatyniny (CrCl) lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m2 lub kreatynina w surowicy ≤1,2 mg/dl
- Pulsoksymetria spoczynkowa ≥90% w pomieszczeniu lub ≥95% w przypadku suplementacji tlenem
- Wynik Lansky'ego (zależny od wieku) ≥50
- Bilirubina ≤3 razy górna granica normy dla wieku
- Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 5-krotność górnej granicy normy dla wieku
Kryteria wykluczenia — biorca przeszczepu
- Pozytywny na zakażenie wirusem HIV metodą PCR genomu
- Obecność aktywnego nowotworu
- Sytuacja społeczna wskazująca, że rodzina może nie być w stanie przestrzegać procedur protokolarnych i zalecanej opieki medycznej
- Obecność stanu medycznego wskazującego, że przeżycie będzie ponure, takiego jak konieczność wentylacji mechanicznej, ciężka niewydolność głównego układu narządów lub dowody na poważną, postępującą infekcję oporną na leczenie farmakologiczne
Kryteria włączenia - Dopasowany dawca rodzeństwa i dawca haplokompatybilny
- W pełni dopasowany dawca rodzeństwa (8/8) lub dopasowany dawca niespokrewniony (8/8) lub co najmniej jeden dopasowany haplotyp (≥3 z 6) członek rodziny
- Co najmniej 1 rok (MSD) i co najmniej 18 lat (haplokompatybilny)
- HIV-ujemny
- Brak ciąży potwierdzony ujemnym wynikiem testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 14 dni przed włączeniem (w przypadku kobiet)
- Nie karmienie piersią
Jeśli chodzi o kwalifikowalność darowizny, określa się ją jako:
- Ukończono proces określania uprawnień dawcy zgodnie z 21 CFR 1271 i wytycznymi agencji; LUB
- Nie spełnia wymagań kwalifikacyjnych określonych w 21 CFR 1271, ale posiada oświadczenie o pilnej potrzebie medycznej wypełnione przez głównego badacza lub lekarza prowadzącego badanie dodatkowe zgodnie z 21 CFR 1271
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Liczba ramion
Broń i interwencje
Grupa uczestników / ArmGrupa uczestników / Arm |
Interwencja / LeczenieInterwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Aktywny komparator: SCT zubożone w TCRα/β/CD19
Zostanie podany schemat preparatywny oparty na typie SCID, a następnie infuzja komórek dawcy. Komórki do infuzji są przygotowywane przy użyciu systemu CliniMACS Schemat 1 - IL2RG, JAK 3 (haplokompatybilny) i wszystkie MSD ATG (królik) IV dni -9 -8 i -7, dni odpoczynku -6 i -5, Busulfan IV dni -4, -3 i -2, dzień odpoczynku -1, SCT zubożony w TCRα/β/CD19, dzień 0 Schemat 2 - RAG1, RAG2 (haplokompatybilny) ATG (królik) IV dni -9 -8 i -7, Fludarabina IV dni -7, -6, -5 i -4, Busulfan IV dni -5, -4 i -3, Tiotepa IV dwa razy dziennie, dzień -2, Dzień odpoczynku -1, SCT zubożony w TCRα/β/CD19, dzień 0 Schemat 3 - ADA, IL7R, niedobór CD45, podjednostki CD3 (haplokompatybilny) ATG (królik) IV dni -9 -8 i -7, Fludarabina IV dni -7, -6, -5 i -4, Busulfan: IV dni -4, -3 i -2, dzień odpoczynku -1, TCRα/β /CD19-zubożony SCT, dzień 0 |
Mechanizm działania systemu selekcji komórek CliniMACS opiera się na sortowaniu komórek aktywowanym magnetycznie (MACS).
Urządzenie CliniMACS jest potężnym narzędziem do izolacji wielu typów komórek z heterogenicznych mieszanin komórkowych (np.
produkty aferezy).
Można je następnie rozdzielić w polu magnetycznym przy użyciu znacznika immunomagnetycznego specyficznego dla danego typu komórek, takich jak ludzkie limfocyty T CD3+.
Inne nazwy:
podane dożylnie
Inne nazwy:
podane dożylnie
Inne nazwy:
podane dożylnie
Inne nazwy:
podany wlew dożylny
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Infuzje limfocytów dawcy
Faza I: W fazie I części badania zostaną ocenione do 4 różnych poziomów dawek: Poziom dawki -1, Dawka ≥0,1 do ≤0,3; Poziom dawki 1, Dawka >0,3 do ≤0,56; Poziom dawki 2, Dawka >0,56 do ≤1,8; Poziom dawki 3, Dawka >1,80 do ≤3,0 Dawkowanie ustala się na podstawie liczby komórek CD3+CD45RA/kg i masy ciała pacjenta w kilogramach. Etap II: Uczestnicy otrzymają maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) DLI ustaloną w fazie I. Komórki do infuzji są przygotowywane przy użyciu systemu CliniMACS. |
Mechanizm działania systemu selekcji komórek CliniMACS opiera się na sortowaniu komórek aktywowanym magnetycznie (MACS).
Urządzenie CliniMACS jest potężnym narzędziem do izolacji wielu typów komórek z heterogenicznych mieszanin komórkowych (np.
produkty aferezy).
Można je następnie rozdzielić w polu magnetycznym przy użyciu znacznika immunomagnetycznego specyficznego dla danego typu komórek, takich jak ludzkie limfocyty T CD3+.
Inne nazwy:
podany wlew dożylny
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Liczba zgonów związanych z leczeniem
Ramy czasowe: 42 dni po DLI
|
Zgony związane z leczeniem będą uważane za jeden z podstawowych środków oceny bezpieczeństwa przeszczepu zubożonego w TCRα/β/CD19 z DLI zubożonym w CD45RA u niemowląt z SCID.
Podana zostanie liczba pacjentów, u których wystąpiły zgony związane z leczeniem.
|
42 dni po DLI
|
|
Liczba ogólnej ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi stopnia 3-4 (GVHD)
Ramy czasowe: 42 dni po DLI
|
Ogólne ostre zdarzenia GVHD stopnia 3-4 będą uważane za jeden z podstawowych środków oceny bezpieczeństwa przeszczepu zubożonego w TCRα / β / CD19 z DLI zubożonym w CD45RA u niemowląt z SCID.
Ostre 3-4 zdarzenia GVHD zostaną ocenione przy użyciu ustalonych kryteriów oceny stopnia zaawansowania i konsensusu ekspertów.
Zostanie podana liczba pacjentów z ostrą GVHD stopnia 3-4.
|
42 dni po DLI
|
|
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: 1 rok po przeszczepie
|
Aby oszacować OS po 1 roku od przeszczepu.
OS definiuje się jako czas od przeszczepu do zgonu z dowolnej przyczyny.
Pacjenci żyjący w momencie analizy zostaną ocenzurowani.
Na podstawie wielkości próby zostanie przeprowadzona analiza proporcji dwumianowej lub analiza Kaplana-Meiera.
|
1 rok po przeszczepie
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Sponsor
Śledczy
Śledczy
- Główny śledczy: Ewelina Mamcarz, MD, St. Jude Children's Research Hospital
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Zakończenie podstawowe
Ukończenie studiów (Szacowany)
Ukończenie studiów
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Pierwszy wysłany
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia wysłana aktualizacja
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Pierwotne niedobory odporności
- Choroby genetyczne, wrodzone
- Choroby metaboliczne
- Choroby układu odpornościowego
- Niemowlę, noworodek, choroby
- Zespoły niedoboru odporności
- Zaburzenia związane z niedoborem naprawy DNA
- Wrodzone, dziedziczne i noworodkowe choroby i nieprawidłowości
- Choroby żywieniowe i metaboliczne
- Ciężki złożony niedobór odporności
- Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi
- Aminokwasy, peptydy i białka
- Białka
- Związki siarki
- Organiczne chemikalia
- Związki heterocykliczne, 1-ring
- Związki heterocykliczne
- Węglowodory, acykliczne
- Węglowodory
- Przeciwciała
- Immunoglobuliny
- Immunoproteiny
- Białka krwi
- Globuliny w surowicy
- Globuliny
- Alkan
- Alkohole
- Glikole butelenowe
- Glikole
- Mesyaty
- Alkanesulfonaty
- Kwasy alkanesulfonowe
- Kwasy sulfonowe
- Kwasy siarkowe
- Fosforamidy
- Związki okorosfosforowe
- Produkty biologiczne
- Złożone mieszanki
- Trietylenefosforamid
- Azirydyny
- Aziryny
- Sera immunologiczna
- Busulfan
- Tiotepa
- Serum antylimfocytowe
- Fludarabina
- Fludarabina fosforan
- Tymoglobulina
Inne numery identyfikacyjne badania
Inne numery identyfikacyjne badania
- SCIDBMT
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .