Badanie fazy 1b ADG116, ADG116 w połączeniu z przeciwciałem anty-PD-1 lub przeciwciałem anty-CD137 u pacjentów z guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, pacjenci muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
2. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1 bez pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni.
3. Szacunkowa długość życia ponad 12 tygodni.
4. W przypadku zwiększania dawki pacjenci z zaawansowanymi lub przerzutowymi guzami litymi potwierdzonymi histologicznie lub patologicznie (z wyjątkiem pacjentów z HCC, patrz poniżej wymagania dotyczące HCC), u których wystąpiła progresja po wszystkich standardowych terapiach lub dla których nie istnieje dalsze standardowe leczenie. Pacjenci, którzy odmówili standardowej terapii lub nie mają dostępu do standardowej terapii, mogą zostać włączeni, a przyczyny braku dostępu muszą być udokumentowane. Pacjenci powinni mieć co najmniej 1 mierzalną zmianę wyjściową zgodnie z definicją RECISTv1.1.
5. Pacjenci, u których wystąpiła oporność lub nawrót choroby do wcześniejszego leczenia inhibitorami punktu kontrolnego anty-CTLA4 lub białkiem programowanej śmierci komórkowej 1 (PD 1), będą również rekrutowani, jeśli spełnią wszystkie kryteria kwalifikacyjne.

6. Odpowiednia funkcja hematologiczna, określona przez:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, bez zastosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów, takiego jak filgrastym, w ciągu 2 tygodni przed badanym leczeniem.
   2. Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l bez transfuzji w ciągu 2 tygodni (≤ 14 dni) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci z HCC i liczbą płytek krwi ≥75 × 109/l.
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dl bez transfuzji lub erytropoetyny w ciągu 2 tygodni (≤ 14 dni) przed badanym leczeniem.
7. Transaminaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × górna granica normy (GGN) i bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN. Wyjątek: Pacjenci ze zwiększonym stężeniem bilirubiny w surowicy z powodu udokumentowanego zespołu Gilberta lub rodzinnej łagodnej niezwiązanej hiperbilirubinemii.
8. Odpowiednia czynność nerek określona przez klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta) lub stężenie kreatyniny w surowicy (SCr) < 1,5 × GGN

9. Testy krzepnięcia, określone przez:

   1. Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × GGN.
   2. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN. Wyjątek: INR 2 do ≤ 3 × ULN jest dopuszczalne u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe warfarynę.
10. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50% mierzona za pomocą akwizycji z wieloma bramkami (MUGA) lub echokardiogramu.
11. Wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa (w tym hormonalna, chemioradioterapia/radioterapia, terapia celowana lub immunoterapia), która zakończyła się co najmniej 4 tygodnie przed podaniem ADG116. Radioterapia ogniskowa w celu złagodzenia objawów musi zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką ADG116.
12. Poprzednie AE zostały poprawione do poziomu wyjściowego lub stopnia ≤ 1 NCI CTCAE v5.0 (z wyjątkiem pacjentów z łysieniem).

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, nie mogą zostać zarejestrowani:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
2. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni, których partnerzy są w wieku rozrodczym, którzy nie zgadzają się na stosowanie 2 form wysoce skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
3. Leczenie jakimkolwiek badanym lekiem w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
4. AE stopnia ≥ 3. o podłożu immunologicznym (irAE) lub irAE, które prowadzą do przerwania wcześniejszej immunoterapii.
5. Zajęcie choroby ośrodkowego układu nerwowego (ale umożliwia włączenie do badania pacjentów z wcześniejszymi przerzutami do mózgu leczonych co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką ADG116, którzy są stabilni klinicznie i nie wymagają przewlekłego leczenia kortykosteroidami) lub NCI CTCAE w wywiadzie Toksyczność ośrodkowego układu nerwowego stopnia ≥ 3.
6. Historia zagrażającej życiu nadwrażliwości lub znanej alergii na leki białkowe lub rekombinowane białka lub jakiekolwiek składniki zawarte w preparacie leku ADG116.
7. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną lub udokumentowaną historią choroby autoimmunologicznej lub objawami (w tym celiakią), które wymagały ogólnoustrojowego zastosowania farmakologicznej dawki kortykosteroidu i (lub) leku immunosupresyjnego. Wyjątkiem są pacjenci z bielactwem, uleczoną astmą/atopią dziecięcą oraz cukrzycą typu 1 lub niedoczynnością tarczycy, których można leczyć za pomocą terapii zastępczej lub innymi chorobami autoimmunologicznymi po omówieniu z Monitorem Medycznym i Sponsorem.
8. Pacjenci wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 15 mg/dobę prednizonu lub równoważnego) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 21 dni przed planowaną pierwszą dawką badanego leku. W przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej dozwolone są steroidy wziewne lub miejscowe oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawce ≤ 15 mg na dobę, równoważnej prednizonowi. Dozwolone są iniekcje okulistyczne, donosowe, wziewne i dostawowe sterydów.
9. Neuropatia obwodowa Stopień ≥ 2.
10. Pacjenci otrzymujący czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF), erytropoetynę lub transfuzję krwi (czerwonych krwinek [RBC] lub płytek krwi) w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku .
11. Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby (dowolnej etiologii) są wykluczeni. Nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) nie kwalifikują się. Pacjenci wyleczeni z wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) (ujemny test kwasu rybonukleinowego [RNA] HCV) mogą być zapisani po konsultacji z Monitorem Medycznym. Kryterium to nie ma zastosowania do HCC.
12. Wszelkie niekontrolowane aktywne infekcje wymagające ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego (wirusowego, bakteryjnego lub innego) lub niekontrolowana lub słabo kontrolowana cukrzyca potwierdzona badaniami przesiewowymi (wyjściowe) HgbA-1c ≥ 7,5, astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) lub inne stany, które stanowić zagrożenie dla pacjenta uczestniczącego w badaniu.
13. Znany pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (z wyjątkiem choroby kontrolowanej klinicznie) lub zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
14. Pacjenci z dowolnym typem pierwotnego niedoboru odporności lub chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia.
15. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
16. Wcześniejsze przeszczepy alloprzeszczepów narządów lub allogeniczne przeszczepy komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC)/szpiku kostnego (BM).
17. Klinicznie istotne choroby serca, w tym zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niekontrolowana dławica piersiowa, wirusowe zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie osierdzia, incydent naczyniowo-mózgowy lub inna ostra niekontrolowana choroba serca < 3 miesiące przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
18. Pacjenci z podstawowymi hemoglobinopatiami (np. talasemią) zostaną wykluczeni, to kryterium ma zastosowanie tylko do grup kombinacji ADG106 plus ADG116.
19. Zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
20. Żywe szczepionki wirusowe w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
21. Każda znana, udokumentowana lub podejrzewana historia nielegalnego nadużywania substancji.
22. Jakakolwiek inna choroba lub klinicznie istotna nieprawidłowość w parametrach laboratoryjnych, w tym poważna choroba/stan medyczny lub psychiczny, które w ocenie Badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub integralności badania, zakłócić udział pacjenta w badaniu lub zagrozić cele próbne