Eine Phase-1b-Studie zu ADG116, ADG116 in Kombination mit Anti-PD-1-Antikörper oder Anti-CD137-Antikörper bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

Die Patienten müssen alle der folgenden Einschlusskriterien erfüllen, um an dieser Studie teilnehmen zu können:

1. ≥ 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen.
3. Geschätzte Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.
4. Zur Dosiseskalation Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, bestätigt durch histologisch oder pathologisch dokumentiert (außer Patienten mit HCC, siehe unten für HCC-Anforderungen), die nach allen Standardtherapien Fortschritte gemacht haben oder für die keine weitere Standardtherapie existiert. Patienten, die eine Standardtherapie abgelehnt haben oder keinen Zugang zu einer Standardtherapie haben, können aufgenommen werden, und die Gründe für den fehlenden Zugang müssen dokumentiert werden. Die Patienten sollten zu Studienbeginn mindestens 1 messbare Läsion gemäß der Definition von RECISTv1.1 aufweisen.
5. Patienten, die auf frühere Anti-CTLA4-Checkpoint-Inhibitoren oder Anti-Programmed Cell Death Protein 1 (PD 1) refraktär oder rezidiviert sind, werden ebenfalls rekrutiert, wenn sie alle Eignungskriterien erfüllen.

6. Angemessene hämatologische Funktion, definiert durch Folgendes:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, ohne Verwendung eines Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors wie Filgrastim innerhalb von 2 Wochen vor Studienbehandlung.
   2. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen (≤ 14 Tage) vor Studienbehandlung. Patienten mit HCC und einer Thrombozytenzahl ≥75 × 109/l.
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl ohne Transfusion oder Erythropoietin innerhalb von 2 Wochen (≤ 14 Tage) vor Studienbehandlung.
7. Aspartattransaminase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) und Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN. Ausnahme: Patienten mit erhöhtem Serumbilirubin aufgrund eines dokumentierten zugrunde liegenden Gilbert-Syndroms oder einer familiären benignen unkonjugierten Hyperbilirubinämie.
8. Angemessene Nierenfunktion, definiert entweder durch eine Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Formel) oder Serum-Kreatinin (SCr) < 1,5 × ULN

9. Gerinnungstests, wie folgt definiert:

   1. Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN.
   2. International normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN. Ausnahme: INR 2 bis ≤ 3 × ULN ist für Patienten unter Warfarin-Antikoagulation akzeptabel.
10. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %, gemessen durch Multiple-Gated Acquisition (MUGA) oder Echokardiogramm.
11. Frühere Antitumortherapie (einschließlich endokriner, Radiochemotherapie/Strahlentherapie, zielgerichteter Therapie oder Immuntherapie), die mindestens 4 Wochen vor der Verabreichung von ADG116 beendet wurde. Die fokale Strahlentherapie zur Linderung der Symptome muss mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis von ADG116 abgeschlossen sein.
12. Frühere UE wurden auf den Ausgangswert oder Grad ≤ 1 NCI CTCAE v5.0 verbessert (außer bei Patienten mit Alopezie).

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, können nicht aufgenommen werden:

1. Schwangere oder stillende Frauen.
2. Frauen im gebärfähigen Alter und Männer, deren Partner im gebärfähigen Alter sind, die der Anwendung von 2 Formen hochwirksamer Empfängnisverhütung während des Behandlungszeitraums und für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht zustimmen.
3. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
4. Immunvermittelte UEs (irAEs) Grad ≥ 3 oder irAE, die zum Abbruch einer vorherigen Immuntherapie führen.
5. Beteiligung des Zentralnervensystems (erlauben Sie jedoch Patienten mit früheren Hirnmetastasen, die mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis von ADG116 behandelt wurden, die klinisch stabil sind und keine chronische Kortikosteroidbehandlung benötigen, um in die Studie aufgenommen zu werden) oder Vorgeschichte von NCI CTCAE Arzneimittelbedingte ZNS-Toxizität Grad ≥ 3.
6. Vorgeschichte einer lebensbedrohlichen Überempfindlichkeit oder bekanntermaßen allergisch gegen Proteinarzneimittel oder rekombinante Proteine ​​​​oder andere in der ADG116-Arzneimittelformulierung enthaltene Inhaltsstoffe.
7. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer dokumentierten Anamnese einer Autoimmunerkrankung oder Symptomen (einschließlich Zöliakie), die eine systemische Anwendung einer pharmakologischen Dosis von Kortikosteroiden und/oder Immunsuppressiva erforderten. Ausnahmen sind Patienten mit Vitiligo, abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter und Typ-1-Diabetes mellitus oder Hypothyreose, die durch Ersatztherapie behandelt werden können, oder jeder anderen Autoimmunerkrankung nach Rücksprache mit Medical Monitor und dem Sponsor.
8. Patienten, die innerhalb von 21 Tagen vor der geplanten ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 15 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten benötigen. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von ≤ 15 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt. Ophthalmologische, nasale, inhalative und intraartikuläre Injektionen von Steroiden sind erlaubt.
9. Periphere Neuropathie Grad ≥ 2.
10. Patienten, die Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF), Erythropoietin oder Bluttransfusion (rote Blutkörperchen [RBC] oder Blutplättchen) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten .
11. Patienten mit aktiver Virushepatitis (jeglicher Ätiologie) sind ausgeschlossen. Träger des Hepatitis-B-Virus (HBV) sind nicht zugelassen. Geheilte Hepatitis C (HCV)-Patienten (negativer HCV-Ribonukleinsäure [RNA]-Test) können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor aufgenommen werden. Dieses Kriterium gilt nicht für HCC.
12. Alle unkontrollierten aktiven Infektionen, die eine systemische antimikrobielle Behandlung (viral, bakteriell oder andere) erfordern, oder unkontrollierter oder schlecht kontrollierter Diabetes, nachgewiesen durch Screening (Ausgangswert) HgbA-1c ≥ 7,5, Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder andere Erkrankungen, die ein Risiko für den an der Studie teilnehmenden Patienten darstellen.
13. Bekanntes positives Testergebnis für das humane Immunschwächevirus (HIV) (außer die Krankheit ist klinisch kontrolliert) oder das erworbene Immunschwächesyndrom (AIDS).
14. Patienten mit jeglicher Art von primärer Immunschwäche oder Autoimmunerkrankung, die einer Behandlung bedürfen.
15. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
16. Vorherige Organtransplantationen oder allogene Transplantationen von peripheren Blutstammzellen (PBSC)/Knochenmark (BM).
17. Klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, unkontrollierte Angina pectoris, virale Myokarditis, Perikarditis, Schlaganfall oder andere akute unkontrollierte Herzerkrankungen < 3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
18. Patienten mit zugrunde liegenden Hämoglobinopathien (z. B. Thalassämie) werden ausgeschlossen, dieses Kriterium gilt nur für die Kombinationsgruppen ADG106 plus ADG116.
19. Lungenembolie oder tiefe Venenthrombose innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
20. Virale Lebendimpfstofftherapien innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
21. Jede bekannte, dokumentierte oder vermutete Geschichte des Missbrauchs illegaler Substanzen.
22. Jede andere Krankheit oder klinisch signifikante Anomalie der Laborparameter, einschließlich schwerwiegender medizinischer oder psychiatrischer Erkrankungen/Zustände, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten oder die Integrität der Studie beeinträchtigen, die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen oder beeinträchtigen könnten die Prüfungsziele