Badanie AK104 (przeciwciała bispecyficznego anty-PD-1 i anty-CTLA-4) w nawracającym lub przerzutowym raku szyjki macicy

Kryteria przyjęcia:

• Pisemna i podpisana świadoma zgoda.
• Ocena wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Szacunkowa długość życia ≥3 miesiące.
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nawracający lub przerzutowy rak szyjki macicy, który nie nadaje się do radykalnej resekcji chirurgicznej i/lub radykalnej radioterapii lub chemioterapii.
• Dla kohorty A i B: Typami patologicznymi były rak płaskonabłonkowy, gruczolakorak lub rak gruczolakokomórkowy. Brak wcześniejszego systematycznego leczenia nawracającego lub przerzutowego raka szyjki macicy.
• Dla kohorty C: Typy patologiczne to rak płaskonabłonkowy lub rak gruczolakokomórkowy. Pacjenci musieli otrzymać skojarzoną chemioterapię dwulekową zawierającą platynę z bewacyzumabem w trakcie lub po fazie nawrotu lub przerzutów i wykazywać potwierdzoną radiologicznie progresję choroby w trakcie lub po leczeniu. Pacjenci będą mieli nie więcej niż 2 linie terapii ogólnoustrojowej w stadiach nawrotu lub przerzutów.
• Badani muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z RECIST v1.1.
• Wszyscy badani muszą dostarczyć zarchiwizowane lub świeżo pozyskane próbki tkanki nowotworowej, około 5 niebarwionych szkiełek patologicznych FFPE.
• Odpowiednia funkcja narządów.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z krwi w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem. W przypadku współżycia z niewysterylizowanym partnerem pacjentka musi stosować dopuszczalną metodę antykoncepcji od czasu badania przesiewowego i musi wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tej metody antykoncepcji przez 120 dni po ostatnim podaniu.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci mieli klinicznie istotne wodonercze, którego nie można było złagodzić przez nefrostomię lub stentowanie cewki moczowej, zgodnie z ustaleniami badacza.
• Inne aktywne nowotwory złośliwe w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem. Pacjenci z miejscowo uleczalnymi guzami, które wydają się być wyleczone, takimi jak rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ piersi, nie zostali wykluczeni.
• Otrzymali inne badane leki lub badane urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem.
• Uczestniczy w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to obserwacyjne, nieinterwencyjne badanie kliniczne lub okres obserwacji w ramach badania interwencyjnego.
• Pacjenci otrzymywali systemowe leczenie albo zastrzeżonymi lekami chińskimi o wskazaniach przeciwnowotworowych, albo lekami ziołowymi o działaniu przeciwnowotworowym, albo lekami immunomodulującymi (tymopeptyd, interferon, interleukina) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem.
• Otrzymał ostatni cykl ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem; Przeszedł poważną operację w ciągu 3 tygodni; Otrzymał niespecyficzne leczenie układu immunoregulacyjnego w ciągu 2 tygodni; Wszelkie ziołowe lub zastrzeżone chińskie leki ze wskazaniami przeciwnowotworowymi otrzymano w ciągu 2 tygodni.
• Wcześniej otrzymywali inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego (takie jak przeciwciała anty-PD-1, przeciwciała anty-PD-L1, przeciwciała anty-CTLA-4 itp.), agoniści immunologicznego punktu kontrolnego (tacy jak przeciwciała ukierunkowane na ICOS, CD40, CD137, GITR, i cele Ox40 itp.), terapia komórkami odpornościowymi itp. Każde leczenie ukierunkowane na mechanizm immunologiczny guza.
• Pacjenci mieli aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem, lub chorobę autoimmunologiczną, co do której badacz określił prawdopodobieństwo nawrotu lub dla której zaplanowano leczenie.
• Aktywna lub udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub przewlekła biegunka). Niemożność połykania, zespół złego wchłaniania lub niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub inne zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które mogą poważnie wpływać na podawanie i wchłanianie leku.
• Osoby wymagające ogólnoustrojowego leczenia glikokortykosteroidami (> 10 mg/dobę równoważnej dawki prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem.
• Znana historia niedoboru odporności.
• Znana historia allogenicznego przeszczepu narządu lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.
• Przeszedł poważną operację lub ciężki uraz w ciągu 28 dni przed pierwszym podaniem; Przeszedł operację w celu poprawy lub zmniejszenia ryzyka powikłań nowotworowych w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem; Lub nie w pełni wyzdrowiały po poprzedniej operacji. Istotna operacja jest planowana w ciągu 30 dni po pierwszym podaniu (zgodnie z ustaleniami badacza).
• Wywiad medyczny dotyczący perforacji przewodu pokarmowego, przetoki żołądkowo-jelitowej i przetoki żeńskiego układu rozrodczego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem; Jeśli perforacja lub przetoka została wyleczona przez wycięcie lub naprawę, a choroba została wyleczona lub ustąpiła zgodnie z ustaleniami badacza, dopuszcza się przyjęcie.
• Znana historia śródmiąższowej choroby płuc.
• Znana historia czynnej gruźlicy (TB).
• Poważne zakażenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem, w tym między innymi powikłania wymagające hospitalizacji, posocznica lub ciężkie zapalenie płuc.
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
• Pacjenci z nieleczonym wirusem przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub wirusem przewlekłego zapalenia wątroby typu B (HBV) DNA przekraczającym 1000 j.m./ml lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) powinni zostać wykluczeni. Pacjenci z nieaktywnymi nosicielami HBsAg, leczonym i stabilnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (DNA HBV <1000 IU/ ml) oraz wyleczonym wirusowym zapaleniem wątroby typu C mogą zostać włączeni do badania. Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy wyniki testu HCV RNA są ujemne.
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, przerzuty opony twardej, ucisk rdzenia kręgowego lub choroba opony twardej potwierdzone badaniem obrazowym lub patologicznym.
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające wielokrotnego drenażu.
• Klinicznie czynne krwioplucie, czynne zapalenie uchyłków, ropień otrzewnej lub niedrożność przewodu pokarmowego.
• Nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, zdefiniowane jako nieustępujące do stopnia 0 lub 1 wg NCI CTCAE v5.0 lub do poziomów określonych w kryteriach włączenia/wyłączenia.
• Choroba nerwów obwodowych stopnia ≥2, zdefiniowana zgodnie ze standardem NCI CTCAE V5.0.
• Otrzymanie żywej lub atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem lub planowanie otrzymania żywej lub atenuowanej szczepionki podczas badania.
• Znana historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na inne przeciwciała monoklonalne.
• Osoby ze znanymi przeciwwskazaniami do cisplatyny/karboplatyny, paklitakselu i bewacyzumabu lub alergią/nadwrażliwością na którykolwiek z ich składników w wywiadzie (patrz etykieta odpowiedniego leku, nie dotyczy Kohorty C, przeciwwskazania związane z bewacyzumabem i alergia na bewacyzumab tylko w Kohorcie B ).