Acalabrutynib w skojarzeniu z wenetoklaksem lub obinutuzumabem w leczeniu wcześniej nieleczonej przewlekłej białaczki limfocytowej

Kryteria przyjęcia:

• Mężczyźni i kobiety >= 18 lat
• Rozpoznanie PBL/chłoniaka z małych limfocytów (SLL) spełniające kryteria określone w wytycznych International Workshop (iw)CLL 2018
• Musi być wcześniej nieleczony: nie otrzymał wcześniej chemioterapii, immunoterapii ani terapii celowanej w leczeniu CLL, z wyjątkiem paliatywnej radioterapii miejscowo-regionalnej, rytuksymabu w chorobach autoimmunologicznych lub kortykosteroidów w celu opanowania objawów

• Pacjenci muszą spełniać kryteria leczenia określone w wytycznych iwCLL z 2018 r., które obejmują co najmniej jedno z następujących kryteriów:

  • Dowody na niewydolność szpiku objawiającą się rozwojem lub pogorszeniem niedokrwistości lub małopłytkowości (nie związane z autoimmunologiczną niedokrwistością hemolityczną lub małopłytkowością)
  • Masywna (>= 6 cm poniżej brzegu żebrowego), postępująca lub objawowa splenomegalia
  • Masywne węzły (>= 10 cm) lub postępująca lub objawowa limfadenopatia
  • Postępująca limfocytoza z czasem podwojenia liczby limfocytów < 6 miesięcy lub wzrostem >= 50% w okresie 2 miesięcy
  • Niedokrwistość autoimmunologiczna i/lub małopłytkowość słabo reagująca na standardowe leczenie
  • Objawowe lub czynnościowe zajęcie pozawęzłowe (np. skóra, nerki, płuca, kręgosłup)

  • Objawy konstytucyjne, które obejmują którekolwiek z poniższych:

    • Niezamierzona utrata masy ciała o 10% lub więcej w ciągu 6 miesięcy
    • Znaczne zmęczenie
    • Gorączka > 100,5 stopnia Fahrenheita (F) przez 2 tygodnie lub dłużej bez oznak infekcji
    • Nocne poty >= 1 miesiąc bez oznak infekcji
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Odpowiedni szpik kostny niezależnie od wspomagania czynnikiem wzrostu lub wspomagania infuzją podczas badania przesiewowego, chyba że dowody wskazują, że cytopenia(e) jest spowodowana zajęciem szpiku przez PBL/SLL i/lub małopłytkowość immunologiczną lub niedokrwistość związaną z chorobą. Jeśli cytopenie są spowodowane chorobą szpiku kostnego, dopuszcza się cytopenie dowolnego stopnia. Pacjenci z czynną niekontrolowaną autoimmunologiczną cytopenią są wykluczeni
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1000/mm^3
• Płytki >= 30 000/mm^3
• Hemoglobina >= 7 g/dl
• Bilirubina całkowita =< 2,0 x górna granica normy (GGN) (z wyjątkiem zespołu Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN

• Klirens kreatyniny >= 30 ml/min/1,73m^2

  • Przy użyciu 24-godzinnego klirensu kreatyniny lub zmodyfikowanego równania Cockcrofta-Gaulta
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które są aktywne seksualnie, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez co najmniej 2 dni po ostatniej dawce acalabrutynibu, 30 dni po ostatniej dawce wenetoklaksu i 6 miesięcy po ostatniej dawce obinutuzumabu
• Chęć i możliwość uczestniczenia we wszystkich wymaganych ocenach i procedurach w tym protokole badania
• Zdolność zrozumienia celu i ryzyka badania oraz przedstawienia podpisanej i opatrzonej datą świadomej zgody i upoważnienia do wykorzystania chronionych informacji zdrowotnych

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z chorobą wysokiego ryzyka określoną przez:

  • Obecność delecji 17p13 w analizie cytogenetycznej metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH)
  • Obecność mutacji TP53 w sekwencjonowaniu nowej generacji

  • Obecność złożonego kariotypu w ocenie cytogenetycznej

    • Zdefiniowane jako >= 3 nieprawidłowości kariotypowe
• Leczenie umiarkowanym lub silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki acalabrutinibu lub wenetoklaksu lub konieczność leczenia silnym inhibitorem lub induktorem CYP3A w okresie lub badaniu. Pacjenci, którzy wymagają leczenia umiarkowanym inhibitorem lub induktorem CYP3A podczas zwiększania dawki acalabrutynibu lub wenetoklaksu, również zostaną wykluczeni
• Znane aktywne zajęcie ośrodkowego układu nerwowego przez chłoniaka lub białaczkę
• Pacjent z innymi nowotworami złośliwymi, które są związane z oczekiwaną długością życia < 2 lat lub które mogłyby zakłócić ocenę toksyczności w tym badaniu
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub jakakolwiek choroba serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association. Uwaga: Pacjenci z kontrolowanym migotaniem przedsionków mogą zapisać się na badanie
• Nie jest w stanie połykać doustnych leków lub ma poważną chorobę żołądkowo-jelitową, która ogranicza wchłanianie leków doustnych
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)
• Pacjenci z aktywnymi infekcjami wymagającymi dożylnej (IV) terapii antybiotykowej/przeciwwirusowej nie kwalifikują się do udziału w badaniu do czasu ustąpienia infekcji. Dopuszczalne są osoby przyjmujące profilaktycznie antybiotyki lub środki przeciwwirusowe
• Znana historia nadwrażliwości lub anafilaksji na badany lek (leki), w tym aktywny produkt lub składniki pomocnicze
• Czynne krwawienie lub skaza krwotoczna w wywiadzie (np. hemofilia lub choroba von Willebranda)
• Niekontrolowana niedokrwistość autoimmunohemolityczna (AIHA) lub idiopatyczna plamica małopłytkowa (ITP) niezwiązana z PBL
• Pacjenci z niekontrolowaną chorobą autoimmunologiczną wymagający prednizonu w dawce > 20 mg na dobę lub równoważnej dawki
• Obecność owrzodzenia przewodu pokarmowego rozpoznanego endoskopowo w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Wymaga lub otrzymuje leki przeciwzakrzepowe z warfaryną lub równoważnymi antagonistami witaminy K
• Czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) (przy braku antykoagulantu toczniowego) > 2 x GGN
• Wymaga leczenia inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazolem, esomeprazolem, lanzoprazolem, dekslanzoprazolem, rabeprazolem lub pantoprazolem). Uwaga: Pacjenci otrzymujący inhibitory pompy protonowej, którzy przestawili się na antagonistów receptora H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, kwalifikują się do włączenia do tego badania
• Historia istotnej choroby/zdarzenia naczyniowo-mózgowego, w tym udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego, w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: jeśli pacjent przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z wszelkich toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed pierwszą dawką badanego leku

• Status serologiczny wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C:

  • Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemnym na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) będą musieli mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) i muszą wyrazić chęć poddania się testowi PCR kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) podczas badanie kwalifikuje się. Osoby z dodatnim wynikiem testu HBsAg lub wirusowego zapalenia wątroby typu B PCR zostaną wykluczone
  • Osoby, które mają pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, będą musiały mieć negatywny wynik testu PCR, aby się zakwalifikować. Osoby z pozytywnym wynikiem PCR zapalenia wątroby typu C zostaną wykluczone
• Karmienie piersią lub ciąża
• Szczepienie żywymi szczepionkami 28 dni przed rejestracją do badań przesiewowych
• Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym