Badanie kliniczne dotyczące dootrzewnowego podawania T3011 jako pojedynczego leku u pacjentów ze złośliwym wodobrzuszem wywołanym zaawansowanym rakiem jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek mężczyzny lub kobiety ≥ 18 lat i ≤ 75 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
2. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie zaawansowany, nieresekcyjny lub przerzutowy rak jelita grubego;
3. Przewidywana długość życia ≥3 miesiące
4. Związany ze średnią liczbą wodobrzuszy złośliwych (określany jako ilość wodobrzusza ≥3 cm w badaniu ultrasonograficznym B w pozycji leżącej, któremu towarzyszą objawy kliniczne, takie jak wzdęcie brzucha i dodatni wynik badań cytologicznych na obecność guza w wodobrzuszu); Nie wykonano paracentezy na 28 dni przed pierwszą dawką; a zgodnie z oceną PI wodobrzusze nie mogą być kontrolowane przez SOC.
5. Stan wydajności ECOG 0-2 (w tym próg);
6. Waga ≥40kg

7. Hematologia:

   • Białe krwinki (WBC) ≥ 3,0×10^9/L;
   • Neutrofile (ANC) ≥ 1,5×10^9/l;
   • Płytki krwi (PLT) ≥ 75×10^9/l;
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/dl

8. Czynność wątroby i nerek:

   • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × GGN;
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN dla pacjentów bez przerzutów do wątroby, ≤ 5 × GGN dla pacjentów z przerzutami do wątroby;
   • kreatynina w surowicy ≤ 1,5×GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min określony równaniem Cockcrofta-Gaulta;
   • Abumina ≥30 g/L

9. Koagulacja:

   • INR≤1,5 x górna granica normy;
   • APTT≤1,5 x GGN;
10. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym (WCBP) test ciążowy w surowicy powinien dać wynik ujemny w ciągu 14 dni przed podaniem leku. Pacjenci WCBP, a także mężczyźni posiadający partnerki WCBP powinni wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej jednej medycznie zatwierdzonej metody antykoncepcji (np. sterylizacja chirurgiczna, doustne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne, abstynencja lub antykoncepcja barierowa w połączeniu ze środkami plemnikobójczymi) w trakcie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki;
11. Chęć wzięcia udziału w tym badaniu, podpisanie świadomej zgody, przestrzeganie zaleceń i współpraca podczas wizyty kontrolnej.

Kryteria wyłączenia:

1. zdiagnozowano wcześniej niewyrównaną marskość wątroby z zajęciem żyły wrotnej i gałęzi lub zatorem nowotworowym;
2. Jesteś w ciąży lub karmisz piersią lub planujesz zajść w ciążę lub urodzić w trakcie okresu próbnego;
3. Trwałe lub aktywne zakażenie, którego nie można kontrolować za pomocą leczenia, w tym między innymi: aktywna gruźlica, nieujemne przeciwciała przeciwko HIV, HBsAg-dodatni i HBV DNA ≥LOQ, HCV ab dodatni i HCV DNA ≥LOQ;
4. Pacjenci z potwierdzonymi obrazowo przerzutami do mózgu lub przerzutami do mózgu w wywiadzie (z wyjątkiem pacjentów ze stabilną chorobą w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym i niewymagających ogólnoustrojowej terapii glikokortykosteroidami według PI), chorobą opon mózgowo-rdzeniowych, uciskiem rdzenia kręgowego;
5. Choroba autoimmunologiczna lub objawy z nią związane lub w przeszłości cierpiała na chorobę autoimmunologiczną;
6. Historia splenektomii lub przeszczepiania narządów;
7. wcześniejsze leczenie wirusem onkolitycznym (OV) (w tym między innymi T-VEC, T3011), terapią genową, terapią komórkową lub szczepionkami przeciwnowotworowymi;
8. Wymaga doustnej lub dożylnej terapii przeciwko wirusowi opryszczki (w tym między innymi acyklowiru, walacyklowiru, pencyklowiru, famcyklowiru, gancyklowiru, foskarnetu, cydofowiru). Miejscowe stosowanie leków (np. do użytku zewnętrznego) są dozwolone;
9. Pacjenci mają otrzymać inną terapię przeciw wodobrzuszowi złośliwemu (w tym między innymi chemioterapię, terapię celowaną, immunoterapię) i dozwolone jest najlepsze leczenie wspomagające wodobrzusza złośliwego (np. suplementy albuminowe itp.);
10. Pacjenci ze znanym zaburzeniem psychicznym, które zakłócałoby współpracę z wymogami badania;
11. Historia zażywania narkotyków (w celach rekreacyjnych) i nadużywania substancji (w tym alkoholu) w ciągu 1 roku przed podpisaniem świadomej zgody;
12. Historia reakcji alergicznych przypisanych związkom o składzie biologicznym podobnym do HSV-1, IL-12, przeciwciał monoklonalnych anty-PD-1 lub jakichkolwiek substancji pomocniczych dla T3011;

13. Historia lub dowody choroby sercowo-naczyniowej wysokiego ryzyka, w tym między innymi:

    • Ciężkie zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca, takie jak komorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji klinicznej, blok przedsionkowo-komorowy II-III stopnia, odstęp QT skorygowany wzorem Fridericia (QTcF) ≥ 450 ms (mężczyźni) lub ≥ 470 ms (kobiety);
    • Ostry zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna lub udar mózgu wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem eksperymentalnego leku;
    • Angioplastyka wieńcowa lub wszczepienie stentu w ciągu 6 miesięcy przed pierwszym podaniem leku eksperymentalnego;
    • Ocena czynności serca zgodnie ze standardami New York Heart Association (NYHA) > stopień II; Nieprawidłowości zastawek serca zarejestrowane w badaniu echokardiograficznym (≥ stopnia 2). Uwaga: do badania przyjmowano pacjentów z nieprawidłowościami zastawek serca 1. stopnia (takimi jak łagodna niedomykalność/zwężenie), ale wykluczano pacjentów z umiarkowanym pogrubieniem zastawki;
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < środkowa dolna granica. Jeżeli nie istniała dolna granica, LVEF<50%;
    • Zła kontrola ciśnienia krwi po leczeniu przeciwnadciśnieniowym (tj. skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg);

14. Historia innego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem następujących:

    • przejść terapię potencjalnie leczniczą i przez ≥5 lat przed pierwszą dawką badanego leku oraz nie mieć nowotworów złośliwych ze stwierdzoną aktywną chorobą i niskim potencjalnym ryzykiem nawrotu;
    • Odpowiednio leczony rak skóry inny niż czerniak lub soczewica soczewicowata bez cech złośliwości;
    • Odpowiednio leczony rak in situ bez cech choroby;
15. Otrzymali żywe i atenuowane szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub planują zaszczepienie się w trakcie badania;
16. Niezakaźne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc w przeszłości wywołane immunoterapią (w tym między innymi irAE stopnia ≥3) lub nietolerancja immunoterapii (w tym między innymi przeciwciała monoklonalne anty-PD-(L)1), z wyjątkiem chorób endokrynologicznych irAE, który można stabilnie kontrolować za pomocą hormonalnej terapii zastępczej;
17. Niewyjaśniona gorączka > 38,5°C (z wyjątkiem gorączki wywołanej nowotworem ocenianej przez PI) występuje w okresie przesiewowym, okresie wyjściowym lub w dniu podania, co w ocenie badacza mogłoby zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę jego skuteczności;
18. Każdy stan uznany przez PI może zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika w badaniu lub nie leżeć w najlepszym interesie uczestnika, aby wziąć udział w badaniu, lub historię leczenia lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, lub inną przyczynę niekwalifikowania się do włączenia