Bezpieczeństwo, tolerancja i wstępna skuteczność KD01 podawanego drogą wewnątrzpęcherzowego wlewu w raku pęcherza moczowego (BC)

Kryteria włączenia:

• 1. Faza Ia obejmie pacjentów z nieinwazyjnym rakiem pęcherza moczowego (NMIBC) potwierdzonym histopatologicznie, o wysokiej stratyfikacji ryzyka (w tym ekstremalnie wysokiej). Kryteria wysokiej stratyfikacji ryzyka definiuje się jako guzy G3/wysokiego stopnia, spełniające którekolwiek z następujących kryteriów: rak in situ (CIS); stadium T1; średnica>3 cm; liczne guzy; lub nawracające guzy. Faza Ib Kogort A obejmie pacjentów z NMIBC niewrażliwym na BCG z rakiem in situ [CIS], z lub bez zmian w stadium Ta/T1, podczas gdy Kogort B obejmie pacjentów z inwazyjnym rakiem pęcherza moczowego (cT2-4aN0-1M0) potwierdzonym histopatologicznie. Uwaga: Brak odpowiedzi na BCG definiuje się jako spełnienie któregokolwiek z następujących kryteriów: 1. Utrzymujący się lub nawracający CIS w ciągu 12 miesięcy po zakończeniu odpowiedniego leczenia BCG; 2. Nawrót choroby wysokiego stopnia Ta/Tl w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu odpowiedniego leczenia BCG; 3. Choroba wysokiego stopnia T1 przy pierwszej ocenie po leczeniu indukcyjnym BCG. (Odpowiednie leczenie BCG definiuje się jako: Ukończenie co najmniej 5 z 6 dawek w początkowym kursie indukcyjnym plus 2 z 6 dawek z drugiego kursu indukcyjnego, lub 2 dawki z 3-dawkowego kursu podtrzymującego).
• 2. Z wyłączeniem Kogortu B Fazy Ib, uczestnicy muszą być albo medycznie niekwalifikujący się do radykalnej cystektomii według urologów, albo odmówić procedury.
• 3. Wiek od 18 do 75 lat (włącznie).
• 4. Wynik stanu sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.
• 5. Szacowany czas przeżycia ≥2 lata. 6. Brak dysfunkcji głównych narządów, w tym, ale nie ograniczając się do, funkcji krwiotwórczej oraz czynności serca, płuc, wątroby i nerek.

Układ hematologiczny (brak historii transfuzji krwi lub leczenia czynnikami wzrostu krwiotwórczymi w ciągu 14 dni)

1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10⁹/L
2. Płytki krwi (PLT) ≥75×10⁹/L
3. Hemoglobina (Hb) ≥90 g/L

Czynność wątroby

1. Całkowita bilirubina (TBIL) ≤1,5× górna granica normy (GGN)
2. Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3×GGN
3. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3×GGN

Czynność nerek

1. Kreatynina (Cr) ≤1,5×GGN
2. Klirens kreatyniny (Ccr) (obliczenie wymagane tylko jeśli kreatynina przekracza 1,5×GGN) >50 mL/min (obliczone przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta)

Czynność krzepnięcia

1. Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5×GGN

2. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5×GGN

   • 7. Pacjentki przed menopauzą muszą mieć negatywny test ciążowy z krwi w okresie przesiewowym; muszą zgodzić się na stosowanie niezawodnych metod antykoncepcyjnych (barierowa metoda antykoncepcji lub abstynencja) ze swoimi partnerami w trakcie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce.
   • 8. Pacjenci muszą wyrazić świadomą zgodę na badanie i dobrowolnie podpisać pisemną formę świadomej zgody przed uczestnictwem w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Dowody na chorobę przerzutową, lub wielokrotną dodatniość regionalnych węzłów chłonnych w miednicy właściwej, lub dodatniość węzłów chłonnych biodrowych wspólnych podczas wizyty przesiewowej. Towarzyszące wodonercze.
• 2. Otrzymanie zewnętrznej radioterapii miednicy w ciągu 5 lat.
• 3. Wcześniejsze leczenie terapiami opartymi na adenowirusach (np. onkolityczny adenowirus, szczepionka CanSino Ad5-nCoV przeciw COVID-19).
• 4. Objawowe zakażenie dróg moczowych lub bakteryjne zapalenie pęcherza (pacjenci mogą wejść do badania po zadowalającym leczeniu).
• 5. Klinicznie istotne i niewyjaśnione podwyższenie markerów czynności wątroby lub nerek.
• 6. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub odmawiające stosowania antykoncepcji w dowolnym momencie podczas badania; pacjenci płci męskiej niechętni do stosowania skutecznej antykoncepcji.
• 7. Historia nowotworu w innym układzie narządów w ciągu ostatnich 5 lat, który zdaniem badacza może zakłócać prowadzenie badania lub wymaga ogólnoustrojowego leczenia nowotworu.
• 8. Pacjenci, którzy nie tolerują instylacji do pęcherza przez 1 godzinę lub operacji pęcherza.
• 9. Oprócz natychmiastowej pooperacyjnej instylacji po TURBT, pacjenci, którzy otrzymali leczenie przeciwnowotworowe (w tym chemioterapię, radioterapię, terapię biologiczną, terapię hormonalną, terapię celowaną, immunoterapię itp.) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego, muszą być wykluczeni. W szczególności, pacjenci, którzy stosowali leki nitrozomocznikowe lub mitomycynę C w ciągu 6 tygodni przed początkową dawką leku badawczego, muszą być wykluczeni. Pacjenci, którzy stosowali doustną fluorouracyl i małocząsteczkowe leki celowane w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego lub w ciągu 5 okresów półtrwania leków (co jest dłuższe), muszą być wykluczeni. Pacjenci, którzy stosowali leki tradycyjnej medycyny chińskiej o wskazaniach przeciwnowotworowych w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką, muszą być wykluczeni.

• 10. Historia ciężkich chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych, w tym, ale nie ograniczając się do:

  1. Cieżkie zaburzenia rytmu lub przewodzenia serca, takie jak komorowe zaburzenia rytmu wymagające interwencji klinicznej, lub blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia;
  2. W spoczynku, QTcF (obliczone z 12-odprowadzeniowego EKG) wynosi ≥460 ms.
  3. Ostry zespół wieńcowy, zastoinowa niewydolność serca, rozwarstwienie aorty, udar lub inne zdarzenia sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe stopnia 3 lub wyższego, które wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką;
  4. Pacjenci z klasą NYHA ≥II lub frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) <50%, lub ci ze strukturalną chorobą serca uznaną za wysokiego ryzyka przez innych badaczy.
  5. Niekontrolowane klinicznie nadciśnienie.
• 11. Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi, lub dysfunkcją układu odpornościowego, lub po przeszczepie narządu.
• 12. Pacjenci z aktywną infekcją, lub ci wymagający ogólnoustrojowej terapii przeciwinfekcyjnej (rutynowa profilaktyczna terapia przeciwinfekcyjna w miejscu badania klinicznego jest wykluczona), lub ci z niewyjaśnioną gorączką >38,5°C podczas przesiewu.
• 13. Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami HIV (HIV-Ab) lub przeciwciałami krętka bladego; ci z aktywnym zapaleniem wątroby typu B (HBsAg-dodatni z HBV-DNA>500 IU/ml lub powyżej dolnej granicy wykrywalności instytucji badania klinicznego [tylko jeśli dolna granica wykrywalności przekracza 500 IU/ml]); oraz ci z aktywnym zapaleniem wątroby typu C (HCV-dodatni, ale HCV-RNA poniżej dolnej granicy wykrywalności instytucji badania klinicznego są kwalifikowalni). Pacjenci otrzymujący profilaktyczną terapię przeciwwirusową inną niż interferon również są kwalifikowalni.
• 14. Pacjenci z niekontrolowanymi napadami, zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego lub psychozą z utratą zdolności poznawczych.
• 15. Ciężkość działań niepożądanych z poprzednich leczeń przeciwnowotworowych nie ustąpiła do poziomu ≤1 (zgodnie ze Wspólnymi Kryteriami Terminologii Działań Niepożądanych (CTCAE) 5.0), z wyjątkiem toksyczności takich jak wypadanie włosów, które badacze uznali za nierzyzykowne dla bezpieczeństwa.
• 16. Obecnie wymagana terapia przeciwwirusowa, lub stosowanie leków przeciwwirusowych w ciągu 2 tygodni przed pierwszym użyciem leku badawczego.
• 17. Uczestnicy, którzy otrzymali jakąkolwiek żywą szczepionkę wirusową w celu zapobiegania chorobom zakaźnym w ciągu 4 tygodni przed podaniem leku badawczego. Przykłady żywych szczepionek obejmują, ale nie ograniczają się do: odry, świnki, różyczki, ospy wietrznej/półpaśca (varicella), żółtej febry, wścieklizny, BCG i szczepionek przeciw tyfusowi. Szczepionki przeciw grypie do wstrzykiwań są zazwyczaj szczepionkami z inaktywowanym wirusem i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMisT®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
• 18. Pacjenci, którzy otrzymali ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy (prednizon>10 mg lub równoważne dawki podobnych leków) lub inne leki immunosupresyjne w ciągu 14 dni przed podaniem leku badawczego, muszą być wykluczeni. Wyjątki obejmują: miejscowe, oczne, dostawowe, donosowe lub wziewne leczenie glikokortykosteroidami; oraz krótkotrwałe profilaktyczne stosowanie glikokortykosteroidów (np. w celu zapobiegania alergiom na środki kontrastowe).
• 19. Pacjenci z historią ciężkiej alergii lub konstytucją alergiczną.
• 20. Pacjenci z historią allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych krwi lub przeszczepu narządu muszą być wykluczeni.
• 21. Inne okoliczności, które badacz uznaje za nieodpowiednie do włączenia.