Ocena połączonego działania Natrecoru i Furosemidu na odpowiedź nerek i neurohormonów w przewlekłej niewydolności serca: badanie fazy IV704.351 / DSS

Nezyrytyd jest rekombinowaną postacią ludzkiego peptydu natriuretycznego typu B (hBNP). Lek jest wskazany do leczenia dożylnego pacjentów z ostrą niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca, u których występuje duszność spoczynkowa lub przy minimalnej aktywności. Stwierdzono, że hBNP ma korzystny wpływ na profil hemodynamiczny pacjentów z niewydolnością serca, powodując zależny od dawki spadek ogólnoustrojowego oporu naczyniowego (SVR) i łagodne obniżenie ciśnienia tętniczego. Furosemid (Lasix) jest często podawany pacjentom z ostrą niewyrównaną niewydolnością serca w celu złagodzenia przekrwienia naczyń płucnych i promowania diurezy. Skuteczność furosemidu opiera się na jego zdolności do znacznego zwiększania wydalania sodu i zmniejszania objętości wewnątrznaczyniowej pomimo obecności obniżonego ciśnienia perfuzji nerek. Jednak furosemid wiąże się z różnymi szkodliwymi skutkami i sam w sobie może nie zawsze powodować diurezę lub natriurezę. Podanie furosemidu dożylnie (iv.) powoduje nieznaczny wzrost średniego ciśnienia tętniczego i ogólnoustrojowego oporu naczyniowego oraz zmniejszenie pojemności minutowej serca przed wystąpieniem diurezy u pacjentów z niewydolnością serca. Powoduje to zmiany w nerkowym przepływie krwi i zmniejszenie współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR). Działania te są związane z aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Ponadto po podaniu furosemidu dożylnie stężenie noradrenaliny w osoczu gwałtownie wzrasta. Przewlekłe stosowanie furosemidu dodatkowo pogarsza aktywację współczulnego układu nerwowego (SNS) i RAA z powodu względnego zmniejszenia objętości wewnątrznaczyniowej. We wcześniejszych badaniach pacjentów z zastoinową niewydolnością serca (CHF) nezyrytyd zwiększał natriurezę i diurezę przy jednoczesnym utrzymaniu lub zwiększeniu GFR. Ponadto hBNP spowodował zmiany neuroendokrynologiczne, w tym obniżony poziom aldosteronu i łagodny spadek obwodowej aktywności reniny. Dlatego nezyrytyd może hamować antynatriuretyczne działanie angiotensyny II i aldosteronu na kanaliki proksymalne i dystalne nerki. Biorąc pod uwagę przeciwstawne właściwości furosemidu i nezyrytydu w zakresie aktywacji neuroendokrynnej w przebiegu niewydolności serca, połączenie tych środków może działać synergistycznie. Nesyrytyd może zmniejszać łagodne ostre zwężanie naczyń i neuroendokrynologiczne właściwości furosemidu, jednocześnie zwiększając jego działanie moczopędne i natriuretyczne. Ta próba jest randomizowanym, otwartym, trójdrożnym badaniem krzyżowym. Populacja pacjentów będzie składać się z pacjentów z objawową CHF (klasa II lub III według New York Heart Association [NYHA]). Wszyscy pacjenci mają otrzymać wszystkie 3 z poniższych terapii, podawanych w losowej kolejności. LECZENIE A: Furosemid podawany jako bolus dożylny 40 mg przez 2 minuty. LECZENIE B: Nezyrytyd podawany jako bolus dożylny 2 mcg/kg, a następnie wlew 0,01 mcg/kg/min przez 6 godzin. LECZENIE C: Leczenie B przez co najmniej 15 minut, następnie podanie leczenia A. Każde leczenie będzie podawane zgodnie z 1 z 6 sekwencji, do których losowo przydzielono pacjentów. Po każdym zabiegu następuje 1-dniowy okres równowagi. Skuteczność zostanie oceniona na podstawie oceny szybkości wydalania sodu z moczem, szybkości przepływu moczu, wydalania potasu, wapnia i magnezu z moczem, wydalania cGMP i furosemidu z moczem, zmiany aldosteronu w osoczu względem wartości wyjściowych, zmiany poziomów BNP i klirensu joheksolu ( szybkość filtracji). Bezpieczeństwo będzie oceniane w trakcie badania za pomocą badań fizykalnych i oceny codziennych badań biochemicznych krwi, zdarzeń niepożądanych (AE) i poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE). LECZENIE A: Furosemid podawany w bolusie dożylnym 40 mg przez 2 minuty. LECZENIE B: Nezyrytyd podawany w bolusie dożylnym 2 μg/kg, a następnie wlew 0,01 μg/kg/min przez 6 godzin. LECZENIE C: Leczenie B przez co najmniej co najmniej 15 minut, następnie podanie preparatu A