Badanie stosowania statyn w społeczności z niewydolnością serca

Niewydolność serca (HF) pozostaje poważnym problemem zdrowia publicznego. Pomimo znacznych postępów w leczeniu farmakologicznym tej choroby, wysoka śmiertelność związana z niewydolnością serca pozostaje problemem, a roczne wartości wahają się od 10-15% u pacjentów z łagodnymi objawami do 50-60% u pacjentów z ciężką niewydolnością serca.1

Główną etiologiczną przyczyną HF jest choroba niedokrwienna serca (ChNS). Podczas gdy wytyczne dotyczące leczenia IHD zalecają stosowanie terapii obniżającej poziom lipidów za pomocą inhibitorów reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A (statyn) w celu poprawy rokowania, ostatnie badania przeprowadzone w Wielkiej Brytanii wykazały, że te skuteczne terapie nie są w pełni wykorzystywane.2 Przyczyny wydają się być wieloczynnikowe, ale obejmują kwestie związane ze skutecznością, bezpieczeństwem, możliwością wystąpienia działań niepożądanych, nieprzepisaniem odpowiedniego leku lub dawki oraz nieprzestrzeganiem zaleceń terapeutycznych.3

Niektóre dane z dużych badań statyn sugerują korzyści. W badaniu 4S u 412 pacjentów (9,2% badanej populacji) rozwinęła się przewlekła niewydolność serca wymagająca leczenia, tj. 228 (10,3%) w grupie placebo i 184 (8,3%) w grupie leczonej symwastatyną (p < 0,015). Pozostaje jednak kilka pytań, zwłaszcza w jaki sposób statyny mogą być korzystne w przypadku objawowej niewydolności serca.4 Leczenie niewydolności serca zostało do pewnego stopnia ukierunkowane na przyczynę - aw przypadku większości pacjentów z niewydolnością serca przyczyna jest związana z chorobą niedokrwienną serca i być może miażdżycą. Ponadto uważa się, że pozalipidowe działanie statyn, w tym neoangiogeneza, hamowanie aktywności cytokin prozapalnych, działanie przeciwzwłóknieniowe i korzystna modulacja autonomicznego układu nerwowego, może odgrywać pozytywną rolę w leczeniu HF.5 6

Istnieje jednak kilka konkretnych obaw, które klinicyści mogą mieć w związku ze stosowaniem statyn w niewydolności serca. Średni wiek populacji osób z niewydolnością serca wynosi na ogół ponad 70 lat, a dane obserwacyjne z Framingham sugerują odwrotną zależność między całkowitym poziomem cholesterolu a śmiertelnością z jakiejkolwiek przyczyny u starszych pacjentów.5 Istnieje związek między całkowitym poziomem cholesterolu poniżej 5,2 mmol/l a upośledzonym rocznym przeżyciem wolnym od zdarzeń w dużej grupie pacjentów z niewydolnością serca.6 Statyny mogą mieć szkodliwy wpływ na czynność mięśnia sercowego, a tym samym mieć niekorzystny wpływ na mięśnie szkieletowe lub mięsień sercowy z powodu hamowania syntezy mewalonianu, prekursora ubichinonu.7

Podwyższone poziomy markerów, takich jak białko C-reaktywne, TNF alfa i inne cytokiny zapalne, są związane z gorszym rokowaniem u pacjentów z HF, ale z wyłączeniem pacjentów z wyraźnymi źródłami infekcji lub innymi zaburzeniami zapalnymi, podwyższone stężenie białka C-reaktywnego koreluje z czynnościowym NYHA klasy i wiąże się z wyższym poziomem zachorowalności.9 Wykazano, że kilka terapii w HF, w szczególności hamowanie ACE i blokada receptora AII, ma działanie antycytokinowe.10 Wykazano, że statyny zmniejszają poziom krążących cytokin zapalnych w IHD. Ostatnie dane dotyczące stosowania atorwastatyny sugerują, że znaczące zmniejszenie poziomu białka C-reaktywnego obserwuje się tylko u pacjentów z najwyższym wcześniej istniejącym poziomem.11

Przewlekły stan zapalny może sprzyjać nadmiernej utracie kardiomiocytów, proliferacji fibroblastów serca, zwiększonemu obrotowi macierzy pozakomórkowej (ECM) i zmienionemu składowi macierzy zewnątrzkomórkowej, co prowadzi do zmniejszenia czynnościowej czynności serca.12-17

Wykazano, że peptydy natriuretyczne są użytecznymi markerami w badaniach przesiewowych, diagnostyce i monitorowaniu leczenia niewydolności serca. Nowe dane sugerują, że BNP może być ważnym białkiem kontrregulacyjnym działającym poprzez receptor peptydu natriuretycznego typu A (NPRA) jako odpowiedź ochronna, nie tylko na rozciągnięcie i przeciążenie objętościowe mięśnia sercowego13, ale także na zwłóknienie i zapalenie mięśnia sercowego.18

Podsumowując, z punktu widzenia praktyki klinicznej niedostateczne stosowanie statyn w populacjach pacjentów z niewydolnością serca może odzwierciedlać toczącą się debatę na temat ich skuteczności, bezpieczeństwa i możliwości wystąpienia niepożądanych interakcji lekowych w tej populacji pacjentów. Z mechanistycznego punktu widzenia potencjalne korzyści ze stosowania statyn w niewydolności serca mogą odnosić się do bezpośredniej poprawy niedokrwienia i/lub czynności serca i mogą być pośredniczone przez supresję cytokin zapalnych, zmianę zwłóknienia mięśnia sercowego i mogą nie mieć związku z działaniem obniżającym poziom cholesterolu. Projekt ten będzie składał się z dwóch etapów z następującymi celami:

[Cel 1] Ocena stosowania statyn w populacji osób z niewydolnością serca przyjętych do naszej instytucji.

[Cel 2] Zbadanie wpływu terapii statynami na peptydy natriuretyczne, markery stanu zapalnego i markery zwłóknienia w populacji z niewydolnością serca i prawidłowym cholesterolem

Aby ocenić cel 2, komisja etyczna Szpitala Uniwersyteckiego St Vincent's zatwierdziła prospektywne, randomizowane, otwarte badanie pacjentów z łagodną do umiarkowanej HF. Wszyscy zrekrutowani pacjenci wyrażają świadomą zgodę i są losowo przydzielani przy użyciu protokołu generowanego komputerowo do leczenia atorwastatyną [grupa interwencyjna (I)] lub bez leczenia statyną [grupa kontrolna (C)] przez okres sześciu miesięcy.

Dodatkowo, kolejna grupa osób bez niewydolności serca lub potwierdzonej choroby sercowo-naczyniowej oraz z prawidłowym cholesterolem jest włączana do celów porównania wartości wyjściowych (grupa normalna).

W badaniu z randomizacją wszyscy pacjenci mieli łagodną do umiarkowanej HF (klasa II-III według NYHA) o dowolnej etiologii i udokumentowaną echokardiograficznie dysfunkcję skurczową lewej komory (LVEF < 45%) w ciągu 3 miesięcy od randomizacji. Pacjenci ci są stabilni klinicznie, poddawani optymalnej terapii medycznej HF, która pozostawała niezmieniona przez co najmniej cztery tygodnie przed rekrutacją. Wszyscy mają prawidłowy poziom cholesterolu całkowitego na czczo (TC < 5,1 mmol/l). Z badania wykluczono następujących pacjentów: otrzymujących leki obniżające poziom lipidów; osoby z bezwzględnymi lub względnymi przeciwwskazaniami do statyn; osoby ze znanymi przewlekłymi stanami zapalnymi; pacjentów ze schorzeniami wymagającymi leczenia przeciwzapalnego lub immunosupresyjnego. Te same kryteria wykluczenia są stosowane do grupy Normalny.

Oprócz optymalnej terapii HF, grupa I (n=28) otrzymuje atorwastatynę stopniowo zwiększaną od 10-40 mg/dobę przez 3 miesiące i utrzymywaną na poziomie 40 mg/dobę przez kolejne 3 miesiące. Grupa C (n=28) otrzymuje tylko optymalne leki HF.

Pacjenci poddawani są rutynowym badaniom klinicznym na oddziale niewydolności serca, które obejmują wywiad kliniczny, badanie fizykalne i wykonanie zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej. Próbki krwi na czczo są pobierane i przechowywane w celu późniejszego pomiaru cholesterolu, FBC, CRP o wysokiej czułości, TNF alfa, IL-6, U&E, TFT, BNP i markerów obrotu kolagenu. 12-odprowadzeniowe EKG i echokardiografia są wykonywane na początku badania i po sześciu miesiącach. Kwestionariusz Minnesota Living With Heart Failure (MLWHF) był wypełniany samodzielnie na początku badania i po 6 miesiącach. Grupa Normalna została poddana flebotomii na początku badania, aby umożliwić porównanie z próbką badaną z HF.

Podczas badania przeprowadzana jest rutynowa ocena kliniczna na oddziale niewydolności serca, obejmująca badanie kliniczne FBC (w tym LFT), U & E oraz ocenę działań niepożądanych. Pacjentom zaleca się zgłaszanie się do lekarza pierwszego kontaktu w przypadku wszystkich problemów niezwiązanych z niewydolnością serca.

Porównania między grupą normalną a pacjentami z randomizacją (grupy C i I) na początku badania przeprowadza się przy użyciu niezależnego testu t, testu Manna Whitneya lub testu chi-kwadrat, jeśli jest to właściwe. Ze względu na nienormalne rozkłady markerów biochemicznych i lipidów, ANOVA Friedmana jest stosowana do testowania efektów leczenia w okresie badania. Porównań parami dokonuje się za pomocą testu Wilcoxona. Analiza wariancji z powtarzanymi pomiarami (RM ANOVA) służy do testowania wpływu leczenia na jakość życia (QOL) i LVEF. Aby umożliwić kontrolę statystyczną wpływu wieku i płci, nienormalne zmienne są przekształcane logarytmicznie i dopasowywane do danych metodą RM ANCOVA. Korelacje są obliczane przy użyciu korelacji kolejności rang Spearmana.