MRI i rozwój neurologiczny u wcześniaków po podaniu kofeiny w dużych dawkach

Bezdech definiuje się jako zatrzymanie oddychania na co najmniej dwadzieścia sekund lub jako krótki epizod, jeśli towarzyszy mu bradykardia, sinica lub bladość. Nawracający bezdech wcześniaków występuje nawet u 85% noworodków urodzonych poniżej 1000 g. Standardowym postępowaniem w przypadku bezdechu u wcześniaków jest podawanie metyloksantyn, zwłaszcza cytrynianu kofeiny, jako środka pobudzającego oddychanie. Ta klasa farmakoterapii jest nieselektywnym inhibitorem receptorów adenozynowych. Adenozyna hamuje aktywność nerwową układu oddechowego zarówno bezpośrednio, jak i poprzez interakcje z innym inhibitorem kontroli oddychania, GABA. Uważa się również, że receptory adenozynowe A1 odgrywają rolę w uszkodzeniu mózgu wywołanym niedotlenieniem, a cechy okołoporodowego uszkodzenia istoty białej obserwowano u gryzoni leczonych agonistami A1AR we wczesnym okresie pourodzeniowym. Hamując działanie adenozyny, kofeina może odgrywać rolę w zapobieganiu uszkodzeniom istoty białej. Ostatnio wykazano, że terapia kofeiną bezdechu wcześniaczego poprawia wskaźnik przeżycia bez zaburzeń neurorozwojowych w wieku od 18 do 21 miesięcy, zmniejsza częstość występowania porażenia mózgowego i zmniejsza częstość występowania opóźnienia poznawczego u niemowląt z bardzo niską masą urodzeniową.

W ciągu ostatnich pięciu lat w wielu badaniach oceniano wpływ stosowania wyższych dawek cytrynianu kofeiny w leczeniu bezdechu wcześniaczego. Steer porównał skuteczność trzech schematów dawkowania cytrynianu kofeiny (3, 15 i 30 mg/kg) i stwierdził, że wyższe dawki kofeiny korelowały z mniej udokumentowanymi bezdechami i krótszym czasem z nasyceniem tlenem <85%. Skuteczność wyższych dawek kofeiny została potwierdzona, gdy firma Scanlon wykazała, że ​​dawka nasycająca cytrynianu kofeiny wynosząca 50 mg/kg jest skuteczniejsza w zmniejszaniu epizodów bezdechu w ciągu ośmiu godzin niż dawka nasycająca cytrynianu kofeiny wynosząca 25 mg/kg. Badania oceniające długoterminowe efekty neurologiczne wyższych dawek metyloksantyn doprowadziły jednak do sprzecznych wniosków. W przypadku pacjentek w 12 miesiącu skorygowanego wieku ciążowego Steer stwierdziła większą częstość występowania poważnych niepełnosprawności w grupie otrzymującej małą dawkę kofeiny w porównaniu z grupą otrzymującą dużą dawkę (18% do 7,5%). Odwrotnie, Davis odnotował większą częstość występowania mózgowego porażenia dziecięcego u 14-letnich dzieci z masą urodzeniową poniżej 1501 g, które były leczone teofiliną w okresie noworodkowym niż u wcześniaków nieleczonych metyloksantyną (13% do 1,6%).

Niedawne postępy w obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI) umożliwiły opracowanie nowych technik wizualizacji uszkodzenia mózgu i rozwoju wcześniaków metodami nieinwazyjnymi. Obrazowanie tensora dyfuzji (DTI) to modalność MRI, która mierzy ruch translacyjny wody w tkance lub „pozorną dyfuzję”. Jeśli kierunek dyfuzji jest utrudniony bardziej w jednym kierunku niż w innym, ruch wody uważa się za anizotropowy. Pozorna dyfuzja wody w dojrzałej istocie białej jest wysoce anizotropowa; uśredniony kierunkowo współczynnik pozornej dyfuzji wody (ADC) został określony jako 1,0-2,0 x 10^-3 mm2/s dla mózgu niemowlęcia, 0,8 x 10^-3 mm2/s dla mózgu dorosłego. Wykazano, że wartości normatywne uzyskane za pomocą DTI są czułym wskaźnikiem rozwoju i złożoności istoty białej i szarej. Zarówno Dyet, jak i Woodward byli w stanie skorelować nieprawidłowe sygnały istoty białej w MRI mózgu u wcześniaków z późniejszym upośledzeniem wyników poznawczych, motorycznych i neurosensorycznych.

Ponieważ wykazano, że stosowanie kofeiny w badaniu CAPT w małych dawkach, rozpoczętych około 3 dnia życia, ma pozytywny wpływ na wyniki neurorozwojowe w wieku od 18 do 21 miesięcy, korzystne byłoby zrozumienie wpływu wyższej dawki kofeiny zarówno na krótkie - i długoterminowe wyniki z naciskiem na zapobieganie urazom mózgu (krwotok dokomorowy i uszkodzenie istoty białej) oraz poprawę rozwoju neurorozwojowego.

W związku z tym proponujemy randomizowaną, kontrolowaną próbę leczenia kofeiną w dużych dawkach w porównaniu ze standardową terapią kofeiną w niskich dawkach, postulując, że wysokie dawki cytrynianu kofeiny będą miały korzystny wpływ zarówno na krótko-, jak i długoterminowe wyniki neurologiczne.