Interakcje disulfiramu z lekami na HIV: implikacje kliniczne

Nadużywanie kokainy i alkoholu jest silnie powiązane z zakażeniem wirusem HIV i przenoszeniem wirusa. Disulfiram od dawna jest zatwierdzony przez amerykańską FDA do leczenia alkoholu, a ostatnie dane pokazują, że jest skuteczny w ograniczaniu nadużywania kokainy. Disulfiram i leki przeciwretrowirusowe (ARV) są metabolizowane przez cytochrom P450 3A, a jednoczesne stosowanie tych leków może potencjalnie powodować niepożądane interakcje lekowe, co podkreśla potrzebę zidentyfikowania i zrozumienia implikacji klinicznych tych interakcji lekowych w celu skuteczniejszego leczenia osób zakażonych wirusem HIV oraz zaburzenia związane z używaniem kokainy i/lub alkoholu. Zostanie to osiągnięte poprzez przeprowadzenie badań mających na celu określenie, czy między disulfiramem a lekami często stosowanymi u osób z HIV/AIDS zachodzą istotne farmakokinetyczne lub farmakodynamiczne interakcje lekowe.

Wykazano, że nadużywanie kokainy i/lub alkoholu jest istotnym czynnikiem ryzyka zakażenia wirusem HIV w wyniku wysoce ryzykownych zachowań seksualnych i związanych z używaniem narkotyków w kontekście używania tych substancji. Osoby zakażone wirusem HIV i nieleczone uzależnione od kokainy i/lub alkoholu są również narażone na wysokie ryzyko przeniesienia wirusa HIV na inne osoby. Co więcej, osoby zakażone wirusem HIV i uzależnione od substancji często doświadczają słabych wyników klinicznych w wyniku nieprzestrzegania schematów leczenia HIV.

Disulfiram (DIS) jest inhibitorem ALDH i stwierdzono, że zmienia funkcję enzymu wątrobowego cytochromu P450, ważnego dla metabolizmu wielu leków często stosowanych w leczeniu HIV/AIDS. Chociaż DIS został zatwierdzony do leczenia uzależnienia od alkoholu, w ostatnich latach był badany jako lek na uzależnienie od kokainy. DIS przy standardowej dawce dziennej 250 mg wiąże się ze znacznym zmniejszeniem używania kokainy, a także alkoholu u osób z historią jednoczesnego nadużywania kokainy i alkoholu. Wykazano, że DIS w dawce 250 mg na dobę ma istotne interakcje farmakokinetyczne z kokainą, powodujące opóźniony klirens kokainy. Aby uzyskać pełniejszy dostęp do możliwości zastosowania leczenia DIS w przypadku uzależnienia od kokainy i/lub alkoholu w tej populacji, ważne jest ustalenie, czy jakiekolwiek dodatkowe ryzyko jest przenoszone w wyniku interakcji lekowych, które mogą wystąpić między DIS a lekami ARV.

W tym badaniu zostanie wykorzystany standardowy projekt badania farmakologii klinicznej z wykorzystaniem projektu wewnątrzobiektowego, w którym zostaną zbadane dwa badania interakcji lekowych między DIS (250 mg na dobę) a następującymi lekami:

1. Nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy, efawirenz 600 mg dziennie przez 10 dni

2. Inhibitory proteazy atazanawir 400 mg na dobę przez 8 dni lub rytonawir 200 mg na dobę przez 8 dni

   Dodatkowe dane będą gromadzone i analizowane, w tym:

3. Zostaną uzyskane dane kliniczne dotyczące wpływu tych leków samodzielnie iw połączeniu na przewodnictwo w sercu, czynność wątroby i lipidy w surowicy
4. Określone zostanie bezpieczeństwo jednoczesnego podawania preparatów zawierających alkohol zawierających HIV (rytonawir) z DIS
5. Wpływ ARV na funkcję DIS określony na podstawie aktywności ALDH oraz DIS i stężeń metabolitów zostanie określony przy użyciu schematu kontrolnego próbki wewnątrzobiektowego (dawki DIS 62,5 mg i 250 mg dziennie) oraz schematu międzyosobniczego.