Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Sirolimus w leczeniu zespołu Cowdena i innych zespołów guza hamartomatycznego PTEN

29 września 2015 zaktualizowane przez: Arun Rajan, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Badanie pilotażowe syrolimusa (rapamycyna, rapamune [zarejestrowany znak towarowy]) u pacjentów z zespołem Cowdena lub innymi zespołami charakteryzującymi się mutacjami linii zarodkowej w PTEN

Tło:

Osoby z fosfatazą i homologiem tensyny usuniętymi na chromosomie 10 (PTEN) hamartomatycznymi zespołami guzów (PHTS) mają mutację w jednym z ich genów o nazwie PTEN, która może prowadzić do łagodnych guzów zwanych hamartomami w całym ciele. To stawia je w grupie zwiększonego ryzyka zachorowania na raka piersi, tarczycy i endometrium.

Osoby z mutacją PTEN mają zwiększoną aktywność białek, takich jak kinaza białkowa B (AKT) i ssaczy cel rapamycyny (mTOR), które mogą być odpowiedzialne za wzrost guza i zwiększone ryzyko tych nowotworów.

Eksperymenty pokazują, że lek o nazwie sirolimus, który jest stosowany w celu zapobiegania odrzucaniu przeszczepionych narządów przez układ odpornościowy, może hamować wzrost komórek nowotworowych poprzez blokowanie białka mTOR.

Cele:

Zbadanie zdolności syrolimusa do zmniejszania aktywności białek regulowanych przez mTOR zarówno w łagodnych, jak i nowotworowych tkankach nowotworowych.

Uprawnienia:

Osoby w wieku 18 lat i starsze z zespołem Cowdena lub innym PHTS.

Projekt:

Leczenie syrolimusem. Pacjenci przyjmują syrolimus raz dziennie w 28-dniowych cyklach leczenia. Pacjenci, którzy nie mają raka, przyjmują lek łącznie przez dwa cykle (56 dni), chyba że wystąpią u nich niedopuszczalne działania niepożądane. Chorzy na raka mogą kontynuować leczenie syrolimusem poza cyklem 2, aż do pogorszenia się choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych skutków ubocznych.

Oceny. Pacjenci zgłaszają się do kliniki na wywiad i badanie przedmiotowe w 1. dniu każdego cyklu leczenia, następnie co miesiąc przez pierwsze 2 miesiące przerwy w terapii, a następnie w 6. i 12. miesiącu. Ponadto mają następujące procedury:

  • Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) i testy neuropsychologiczne przed rozpoczęciem leczenia.
  • Fotografia kliniczna (dokumentacja fotograficzna zmian skórnych) przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci, którzy nie mają raka, mają powtórne zdjęcia po 2 i 8 tygodniach, a następnie, jeśli zmiany zmniejszą się lub ustąpią podczas terapii, ponownie co miesiąc przez pierwsze 2 miesiące po odstawieniu syrolimusa, a następnie po 6 miesiącach i 1 roku. Pacjenci, którzy mają raka i kontynuują leczenie dłużej niż 8 tygodni, mają powtarzane zdjęcia co 8 tygodni podczas badania.
  • Dermoskopia cyfrowa (badanie zmian skórnych kamerą o wysokiej rozdzielczości). Odbywa się to w tych samych odstępach czasu, co fotografia kliniczna.
  • Liczne biopsje skóry i jelita grubego oraz ewentualnie guza u pacjentów z chorobą nowotworową przed rozpoczęciem leczenia, w 2. tygodniu leczenia iw 8. tygodniu leczenia.
  • Badania krwi i moczu należy przeprowadzać co tydzień podczas leczenia przez pierwsze dwa cykle, a następnie co 4 tygodnie u pacjentów, którzy kontynuują leczenie po dwóch cyklach.
  • Badania obrazowe, takie jak tomografia komputerowa (CT), ultrasonografia lub rezonans magnetyczny (MRI) u pacjentów z chorobą nowotworową przed rozpoczęciem leczenia i ponownie co dwa cykle w celu monitorowania wielkości i lokalizacji guza.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Tło:

  • PTEN (homolog fosfatazy i tensyny usunięto na chromosomie 10) jest genem supresorowym guza, którego funkcja jest często tracona w wyniku mechanizmów genetycznych i epigenetycznych w raku. Utrata PTEN zwiększa aktywację szlaku 3-kinazy fosfoinozytydu (PI3K)/Akt/mTOR, co zwiększa proliferację i przeżycie komórek.
  • Mutacje germinalne w PTEN są związane z wieloma zespołami hamartomatycznymi, których prototypem jest zespół Cowdena (CS). Zestaw zespołów zdefiniowanych przez mutacje germinalne PTEN został oznaczony jako PTEN Hamartomatous Tumor Syndromes lub PHTS.
  • Pacjenci z PHTS cierpią na zwiększoną zachorowalność i śmiertelność. Łagodne nowotwory, takie jak hamartoma, występują praktycznie w każdym narządzie, najczęściej w skórze i przewodzie pokarmowym, co skłania do częstego monitorowania i resekcji oraz powoduje psychologiczny i fizyczny stres u pacjentów z tym schorzeniem.
  • U pacjentów z zespołem Cowdena (CS) rak tarczycy, piersi i endometrium rozwija się w młodszym wieku niż w populacji ogólnej, a częstość występowania tych nowotworów jest ogólnie zwiększona w porównaniu z populacją ogólną. Pacjenci ci mają zwiększoną zachorowalność z powodu wzmożonego nadzoru i procedur diagnostycznych.
  • Nie istnieją żadne terapie medyczne dla pacjentów z PHTS.
  • Ponieważ guzy pochodzące od pacjentów z PHTS wykazują zwiększoną aktywację szlaku PI3K/Akt/mTOR, inhibitory tego szlaku mogą wykazywać aktywność u pacjentów z PHTS.
  • Sirolimus (rapamycyna) jest specyficznym inhibitorem mTOR, zatwierdzonym przez Food and Drug Administration (FDA) i jest preferencyjnie skuteczny w komórkach ze zmutowanym PTEN.
  • Stawiamy hipotezę, że syrolimus będzie miał aktywność u pacjentów z PHTS, mierzoną technikami biochemicznymi, które będą oceniać hamowanie mTOR i testy kliniczne, które oceniają wzrost i metabolizm łagodnych i złośliwych guzów.

Cele:

  • Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie hamowanie szlaku mTOR w tkankach uzyskanych przed i po terapii, oceniane metodą immunohistochemiczną w guzach łagodnych i złośliwych.
  • Drugorzędowe punkty końcowe będą obejmowały hamowanie szlaku mTOR w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC) oceniane metodą immunoblottingu, zmiany i czas trwania zmiany wielkości guza łagodnego lub złośliwego oceniane za pomocą tomografii komputerowej (CT), seryjnych zdjęć cyfrowych, dermoskopii cyfrowej, zmian w metabolizmie nowotworu ocenianym za pomocą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET), zmiany w liczbie limfocytów, a także zmiany w testach neuropsychologicznych.

Uprawnienia:

-Osoby dorosłe z udokumentowanymi mutacjami PTEN linii zarodkowej, które spełniają kryteria diagnostyczne zespołu Cowdena według kryteriów międzynarodowych.

Projekt:

  • Pacjenci zostaną poddani biopsji, obrazowaniu, fotografii, dermoskopii i testom neuropsychologicznym przed i po cyklu terapii syrolimusem w celu oceny skuteczności leczenia.
  • W tym protokole pilotażowym przebadany zostanie syrolimus w dawce zatwierdzonej przez FDA (6 mg doustnie (PO) dawka nasycająca / 2 mg PO dziennie) w grupie dwudziestu pacjentów.
  • Leczenie będzie trwało 56 dni (plus 2-3 dni, aby umożliwić elastyczność w planowaniu procedur kontrolnych) u pacjentów z PHTS z łagodnymi guzami hamartomatycznymi.
  • W przypadku pacjentów z PHTS z rozpoznanym nowotworem złośliwym pomiar choroby będzie wykonywany co drugi cykl, a leczenie będzie kontynuowane do progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

18

Faza

  • Faza 2

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stany Zjednoczone, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

-KRYTERIA PRZYJĘCIA:

  1. Pacjenci muszą mieć udokumentowaną mutację fosfatazy germinalnej i homologu tensyny usuniętą na chromosomie 10 (PTEN), wykonaną w laboratorium zatwierdzonym przez Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA).
  2. Pacjenci muszą spełniać kryteria kliniczne zespołu Cowdena.
  3. Pacjenci muszą być w stanie wyrazić świadomą zgodę i wykazać gotowość do przestrzegania schematu leczenia doustnego.
  4. Pacjenci muszą mieć co najmniej 6 nadających się do biopsji miejsc w skórze i (lub) przewodzie pokarmowym (GI) i (lub) dostępnym guzie złośliwym (w przypadku pacjentów z nowotworem złośliwym) oraz muszą wyrazić zgodę na wykonanie biopsji tych miejsc przed i po podaniu syrolimusa.
  5. Pacjenci nie muszą mieć nowotworów złośliwych, ale jeśli tak, muszą mieć nawrót lub nie reagować na standardowe leczenie, a obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, dla którego nie jest znana terapia lecznicza. Pacjenci, u których zdiagnozowano raka w wyniku wstępnego badania pozytronowej tomografii emisyjnej (PET)/tomografii komputerowej (CT), będą leczeni zgodnie z ilustracją schematu blokowego.
  6. Pacjenci nie mogą otrzymywać chemioterapii w ciągu 28 dni poprzedzających włączenie do badania.
  7. Wiek większy lub równy 18 lat.
  8. Wynik wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mniejszy lub równy 2.
  9. Oczekiwany czas przeżycia większy lub równy 3 miesiącom.
  10. Pacjentki muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej w trakcie leczenia i przez trzy miesiące po zakończeniu leczenia.

  11. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

    • bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1500/ml.
    • liczba płytek krwi większa lub równa 100 000/ml.
    • bilirubina całkowita poniżej 1,5-krotności górnej granicy normy w placówce.
    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy Transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) mniejsza lub równa 2,5-krotności górnej granicy normy w placówce.
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy Transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) mniejsza lub równa 2,5-krotności górnej granicy normy w placówce.
    • Kreatynina poniżej 1,5-krotności górnej granicy normy w placówce.
  12. Pacjenci z PHTS z łagodną chorobą hamartomatyczną muszą mieć kontrolowany poziom lipoprotein o małej gęstości (LDL) i triglicerydów na czczo, zgodnie z wytycznymi Panelu III Narodowego Programu Edukacji Cholesterolowej ds. Leczenia Dorosłych (NCEP ATP III). Więcej informacji znajduje się w punkcie 3.5.
  13. Pacjenci muszą być wyleczeni z wszelkich ostrych zatruć związanych z wcześniejszym leczeniem, w tym zabiegiem chirurgicznym. Toksyczność powinna być < stopnia 1 lub powrócić do poziomu wyjściowego.
  14. Jeśli pacjent wycofa zgodę w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia badania leku, może poprosić o ponowne przystąpienie do badania według uznania głównego badacza (PI) poprzez ponowne podpisanie zgody i ponowną rejestrację w Centralnym Biurze Rejestracji (CRO) za pomocą wstępne badania podstawowe. Syrolimus przyjmowany w okresie badania (przed wycofaniem zgody) nie będzie uważany za wcześniejszą terapię syrolimusem, która w przeciwnym razie wykluczałaby włączenie do badania.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

  1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, ze względu na potencjalnie szkodliwy wpływ syrolimusa na zarodek lub płód lub karmiące dziecko.
  2. Jakakolwiek jednoczesna terapia środkami chemioterapeutycznymi lub biologicznymi lub radioterapią.
  3. Pacjenci przyjmujący leki immunosupresyjne inne niż przepisane kortykosteroidy, których dawka nie może przekraczać równowartości 20 mg prednizonu na dobę.
  4. Pacjenci przyjmujący następujące inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) i nie mogący zastąpić tych leków innymi równoważnymi lekami w okresie badania: inhibitory proteazy, cyklosporyna, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, metoklopramid, felodypina, nifedypina, karbamazepina, fenobarbital, sok grejpfrutowy i ziele dziurawca.
  5. Pacjenci, którzy otrzymali żywe szczepionki w ciągu ostatnich 30 dni.
  6. Pacjenci z seropozytywnością ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV) ze względu na potencjalne interakcje lekowe między syrolimusem a lekami przeciwretrowirusowymi, a także nieznany wpływ syrolimusa jako pojedynczego czynnika na układ odpornościowy u pacjentów z HIV.
  7. Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc lub zapaleniem płuc.
  8. Pacjenci ze skazą krwotoczną.
  9. Pacjenci z wcześniejszym lub czynnym zapaleniem płuc wywołanym przez Pneumocystis jirovecii (PJP).
  10. Pacjenci stosujący wcześniej rapamycynę, analog rapamycyny lub inny inhibitor mTOR.
  11. Pacjenci, którzy nie zgadzają się na wielokrotne powtarzanie biopsji.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Pacjenci z syrolimusem
syrolimus 6 mg w dawce nasycającej doustnie i 2 mg doustnie na dobę w 28-dniowym cyklu leczenia. Pacjenci, którzy nie mają raka, przyjmują lek łącznie przez dwa cykle (56 dni), chyba że wystąpią u nich niedopuszczalne działania niepożądane. Chorzy na raka mogą kontynuować leczenie syrolimusem poza cyklem 2, aż do pogorszenia się choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych skutków ubocznych.
Promieniowanie: fludeoksyglukoza F 18
Fludeoksyglukoza jest radioaktywnym materiałem/związkiem stosowanym jako zastrzyk do wykonania badania PET.
Inne nazwy:
  • FDG-18
Lek: syrolimus
syrolimus 6 mg w dawce nasycającej doustnie i 2 mg doustnie na dobę w 28-dniowym cyklu leczenia. Pacjenci, którzy nie mają raka, przyjmują lek łącznie przez dwa cykle (56 dni), chyba że wystąpią u nich niedopuszczalne działania niepożądane. Chorzy na raka mogą kontynuować leczenie syrolimusem poza cyklem 2, aż do pogorszenia się choroby lub wystąpienia nieakceptowalnych skutków ubocznych
Inne nazwy:
  • Rapamune
Inny: Wideoklinika kliniczna
Badanie to obejmuje sprawdzenie funkcji móżdżku, która kontroluje ruch, równowagę i koordynację.

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmiany biochemiczne w łagodnych i złośliwych tkankach nowotworowych oceniane za pomocą immunohistochemii.
Ramy czasowe: Linia bazowa, dzień 14 i dzień 56
Zmiana biochemiczna jest definiowana jako spadek poziomu niektórych białek (np. P-AKT (fosforylowany AKT), całkowity S6, P-S6 i P-4E-BP1) ważne we wzroście komórek. Mierzy się je, pobierając próbki tkanek, które barwią się, a poziomy białka mierzy się pod mikroskopem. Punktacja będzie oparta na rozmieszczeniu i intensywności zabarwienia. Dystrybucja zostanie oceniona jako 0 (0%), 1 (1% do 50%) i 2 (51% do 100%), aby wskazać odsetek pozytywnych komórek będących przedmiotem zainteresowania w jednym rdzeniu. Intensywność sygnału zostanie oceniona jako 1 (słaby), 2 (umiarkowany) i 3 (silny). Wynik dystrybucji i wynik intensywności zostaną zsumowane w wynik całkowity (TS).
Linia bazowa, dzień 14 i dzień 56
Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi
Ramy czasowe: 47 miesięcy
Oto liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi
47 miesięcy

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Przydatne linki

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 lipca 2008

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 października 2012

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

1 października 2012

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

3 września 2009

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

3 września 2009

Pierwszy wysłany (Oszacować)

4 września 2009

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)

30 września 2015

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

29 września 2015

Ostatnia weryfikacja

1 lipca 2013

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 080151
  • 08-C-0151

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj