Sirolimus per trattare la sindrome di Cowden e altre sindromi tumorali amartomatose PTEN

-CRITERIO DI INCLUSIONE:

1. I pazienti devono avere una mutazione documentata della fosfatasi germinale e dell'omologo della tensina cancellata sul cromosoma 10 (PTEN) eseguita in un laboratorio approvato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
2. I pazienti devono soddisfare i criteri clinici per la sindrome di Cowden.
3. I pazienti devono avere la capacità di fornire il consenso informato e dimostrare la volontà di rispettare un regime orale.
4. I pazienti devono avere almeno 6 siti suscettibili di biopsia all'interno della pelle e/o del tratto gastrointestinale (GI) e/o tumore maligno accessibile (per i pazienti con tumore maligno) e accettare la biopsia di questi siti prima e dopo la somministrazione di sirolimus.
5. I pazienti non hanno bisogno di avere tumori maligni, ma se lo fanno, devono aver avuto una ricaduta o non aver risposto alla terapia standard e l'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota. I pazienti a cui viene diagnosticato un cancro come conseguenza della scansione iniziale con tomografia a emissione di positroni (PET) / tomografia computerizzata (TC) saranno gestiti secondo l'illustrazione del diagramma di flusso.
6. I pazienti non devono aver ricevuto chemioterapia nei 28 giorni precedenti l'arruolamento.
7. Età maggiore o uguale a 18 anni.
8. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2.
9. Una sopravvivenza attesa maggiore o uguale a 3 mesi.
10. I pazienti devono acconsentire all'uso di contraccettivi di barriera efficaci durante il corso del trattamento e per tre mesi dopo l'interruzione del trattamento.

11. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

    • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.500/mL.
    • piastrine maggiore o uguale a 100.000/mL.
    • bilirubina totale inferiore a 1,5 volte il limite superiore del normale istituzionale.
    • Aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore del normale istituzionale.
    • Alanina aminotransferasi (ALT) transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) inferiore o uguale a 2,5 volte il limite superiore della norma istituzionale.
    • Creatinina inferiore a 1,5 volte il limite superiore del normale istituzionale.
12. I soggetti PHTS con malattia amartomatosa benigna devono avere livelli controllati di lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) e trigliceridi a digiuno come definito dalle linee guida del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III). Si veda la sezione 3.5 per ulteriori dettagli.
13. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi tossicità acuta correlata a trattamenti precedenti, inclusa la chirurgia. La tossicità dovrebbe essere < grado 1 o tornare al basale.
14. Se un paziente ritira il consenso entro due settimane dall'inizio del farmaco in studio, può richiedere di rientrare nello studio a discrezione dei ricercatori principali (PI) firmando nuovamente il consenso e registrandosi nuovamente tramite il Central Registration Office (CRO) utilizzando gli studi di riferimento iniziali. Sirolimus assunto durante il periodo di studio (prima della revoca del consenso) non sarà considerato come precedente terapia con sirolimus che altrimenti escluderebbe l'arruolamento.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

1. Donne in gravidanza o in allattamento, a causa degli effetti potenzialmente dannosi del sirolimus sull'embrione o sul feto o sul bambino che allatta.
2. Qualsiasi terapia concomitante con agenti chemioterapici o agenti biologici o radioterapia.
3. Pazienti che assumono agenti immunosoppressori diversi dai corticosteroidi prescritti, che non devono superare l'equivalente di 20 mg/die di prednisone.
4. Pazienti che assumono i seguenti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e non possono sostituire questi farmaci con altri farmaci equivalenti per il periodo dello studio: inibitori della proteasi, ciclosporina, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, metoclopramide, felodipina, nifedipina, carbamazepina, fenobarbitale, succo di pompelmo e erba di San Giovanni.
5. Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi negli ultimi 30 giorni.
6. Pazienti con sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV), a causa di potenziali interazioni farmacologiche tra sirolimus e farmaci antiretrovirali, nonché degli effetti sconosciuti del singolo agente sirolimus sul sistema immunitario nei pazienti affetti da HIV.
7. Pazienti con malattia polmonare interstiziale o polmonite.
8. Pazienti con diatesi emorragica.
9. Pazienti con precedente o attiva polmonite da pneumocystis jirovecii (PJP).
10. Pazienti con precedente uso di rapamicina, un analogo della rapamicina o un altro inibitore di mTOR.
11. Pazienti che non acconsentono a sottoporsi a più biopsie ripetute.