Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Sirolimus for å behandle Cowden-syndrom og andre PTEN-hamartomatøse tumorsyndromer

29. september 2015 oppdatert av: Arun Rajan, M.D., National Cancer Institute (NCI)

En pilotstudie av Sirolimus (Rapamycin, Rapamune[registrert varemerke]) hos personer med Cowden-syndrom eller andre syndromer karakterisert av germline-mutasjoner i PTEN

Bakgrunn:

Personer med fosfatase og tensinhomolog slettet på kromosom 10 (PTEN) hamartomatøse tumorsyndromer (PHTS) har en mutasjon i et av genene deres kalt PTEN som kan føre til godartede svulster kalt hamartomer i hele kroppen. Dette setter dem i økt risiko for bryst-, skjoldbruskkjertel- og endometriekreft.

Personer med en PTEN-mutasjon har økt aktivitet av proteiner som proteinkinase B (AKT) og pattedyrmålet for rapamycin (mTOR), som kan være ansvarlig for tumorvekst og deres økte risiko for disse kreftformene.

Eksperimenter viser at et medikament kalt sirolimus, som brukes for å hindre immunsystemet fra å avstøte transplanterte organer, kan hemme kreftcellevekst ved å blokkere mTOR-proteinet.

Mål:

For å teste evnen til sirolimus til å redusere aktiviteten til proteiner som reguleres av mTOR i både godartet og kreftsvulstvev.

Kvalifisering:

Personer 18 år og eldre med Cowden syndrom eller andre PHTS.

Design:

Sirolimus behandling. Pasienter tar sirolimus én gang daglig i 28-dagers behandlingssykluser. Pasienter som ikke har kreft tar stoffet i totalt to sykluser (56 dager) med mindre de utvikler uakseptable bivirkninger. De som har kreft kan fortsette sirolimus utover syklus 2 til sykdommen forverres eller de utvikler uakseptable bivirkninger.

Evalueringer. Pasienter kommer til klinikken for anamnese og fysisk undersøkelse på dag 1 i hver behandlingssyklus, deretter hver måned i de to første månedene uten behandling, og deretter ved 6 og 12 måneder. I tillegg har de følgende prosedyrer:

  • Positron emisjonstomografi (PET) skanning og nevropsykologisk testing før behandlingsstart.
  • Klinisk fotografering (fotografisk dokumentasjon av hudlesjoner) før behandlingsstart. Pasienter som ikke har kreft har gjentatt fotografering etter 2 og 8 uker, og deretter, hvis lesjonene krymper eller forsvinner mens de er på terapi, igjen hver måned de første 2 månedene av sirolimus, deretter ved 6 måneder og 1 år. Pasienter som har kreft og fortsetter behandlingen utover 8 uker har gjentatt fotografering hver 8. uke mens de er på studien.
  • Digital dermoskopi (undersøkelse av hudlesjon ved bruk av høyoppløselig kamera). Dette gjøres med samme intervaller som klinisk fotografering.
  • Flere biopsier av hud og nedre tarm, og eventuelt svulsten hos pasienter med kreft, før behandlingsstart, ved 2 ukers behandling og ved 8 ukers behandling.
  • Blod- og urinprøver hver uke under behandling i de to første syklusene, deretter hver 4. uke for pasienter som fortsetter behandlingen utover to sykluser.
  • Bildestudier, som datastyrt tomografi (CT), ultralyd eller magnetisk resonansavbildning (MRI) hos pasienter med kreft før behandlingsstart og igjen annenhver syklus for å overvåke tumorstørrelse og plassering.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Bakgrunn:

  • PTEN (fosfatase- og tensinhomolog slettet på kromosom 10) er et tumorsuppressorgen hvis funksjon ofte går tapt gjennom genetiske og epigenetiske mekanismer i kreft. Tap av PTEN øker aktiveringen av fosfoinositid 3-kinase (PI3K)/Akt/mTOR-veien, noe som øker cellulær proliferasjon og overlevelse.
  • Kimlinjemutasjoner i PTEN er assosiert med en rekke hamartomatøse syndromer, hvorav Cowden Syndrome (CS) er prototypen. Settet med syndromer som er definert av kimlinje-PTEN-mutasjoner har blitt merket PTEN Hamartomatous Tumor Syndromes eller PHTS.
  • Pasienter med PHTS lider av økt sykelighet og dødelighet. Godartede svulster som hamartomer forekommer i praktisk talt alle organer, oftest i huden og mage-tarmkanalen, noe som gir hyppig overvåking og reseksjon og forårsaker psykologiske og fysiske stressfaktorer hos pasienter med denne tilstanden.
  • Pasienter med Cowden syndrom (CS) utvikler skjoldbruskkjertel-, bryst- og endometriekreft i en tidligere alder enn den generelle befolkningen, og har en samlet økt forekomst av disse kreftformene sammenlignet med befolkningen generelt. Disse pasientene har økt sykelighet fra økt overvåking og diagnostiske prosedyrer.
  • Det finnes ingen medisinske behandlinger for PHTS-pasienter.
  • Fordi svulster fra PHTS-pasienter viser økt aktivering av PI3K/Akt/mTOR-veien, kan hemmere av denne veien ha aktivitet hos pasienter med PHTS.
  • Sirolimus (rapamycin) er en spesifikk hemmer av mTOR som er Food and Drug Administration (FDA)-godkjent og er fortrinnsvis effektiv i celler med mutant PTEN.
  • Vi antar at sirolimus vil ha aktivitet hos pasienter med PHTS, målt ved biokjemiske teknikker som vil vurdere mTOR-hemming og kliniske tester som vil vurdere vekst og metabolisme av benigne og ondartede svulster.

Mål:

  • Det primære endepunktet vil være hemming av mTOR-veien i vev oppnådd før og etter terapi, vurdert ved bruk av immunhistokjemi i benigne så vel som ondartede svulster.
  • Sekundære endepunkter vil inkludere hemming av mTOR-veien i perifere mononukleære blodceller (PBMCs) som vurdert ved immunoblotting, endringer og varighet av endring i godartet eller ondartet svulststørrelse, vurdert ved computertomografi (CT), seriell digital fotografering, digital dermoskopi, endringer i tumormetabolisme vurdert ved positronemisjonstomografi (PET), endringer i lymfocytttellinger, samt endringer i nevropsykologisk testing.

Kvalifisering:

-Voksne forsøkspersoner med dokumenterte kimlinje-PTEN-mutasjoner som oppfyller diagnostiske kriterier for Cowden-syndrom etter internasjonale kriterier.

Design:

  • Forsøkspersonene vil gjennomgå biopsi, bildediagnostikk, fotografering, dermoskopi og nevropsykologisk testing før og etter et behandlingskur med sirolimus for å vurdere effekten av behandlingen.
  • Denne pilotprotokollen vil teste sirolimus ved en FDA-godkjent dose (6 mg ved munnen (PO) belastningsdose/2 mg PO daglig) i en gruppe på tjue pasienter.
  • Behandlingen vil vare i 56 dager (pluss 2 - 3 dager for å gi fleksibilitet for planlegging av oppfølgingsprosedyrer) for PHTS-pasienter med godartede hamartomatøse svulster.
  • For PHTS-pasienter med etablert malignitet vil måling av sykdom utføres annenhver syklus og behandlingen vil fortsette inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

18

Fase

  • Fase 2

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

-INKLUSJONSKRITERIER:

  1. Pasienter må ha dokumentert kimlinjefosfatase og tensinhomolog slettet på kromosom 10 (PTEN) mutasjon utført i et godkjent laboratorium for klinisk laboratorieforbedring (CLIA).
  2. Pasienter må oppfylle kliniske kriterier for Cowden syndrom.
  3. Pasienter må ha kapasitet til å gi informert samtykke og vise vilje til å følge et oralt regime.
  4. Pasienter må ha minst 6 steder som kan biopsi i huden og/eller gastrointestinale (GI)-kanalen og/eller tilgjengelig ondartet svulst (for pasienter med malignitet) og samtykke til biopsi av disse stedene før og etter administrering av sirolimus.
  5. Pasienter trenger ikke å ha ondartede svulster, men hvis de har det, må de ha fått tilbakefall eller ikke respondert på standardbehandling, og pasientens nåværende sykdomstilstand må være en tilstand som det ikke er kjent kurativ behandling for. Pasienter som er diagnostisert med kreft som en konsekvens av initial positronemisjonstomografi (PET)/datastyrt tomografi (CT) vil bli behandlet i henhold til flytskjemaillustrasjonen.
  6. Pasienter må ikke ha mottatt kjemoterapi de 28 dagene før registrering.
  7. Alder over eller lik 18 år.
  8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsespoeng på mindre enn eller lik 2.
  9. En forventet overlevelse på mer enn eller lik 3 måneder.
  10. Pasienter må samtykke til bruk av effektiv barrierebasert prevensjon under behandlingsforløpet og i tre måneder etter seponering av behandlingen.

  11. Pasienter må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

    • absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1500/ml.
    • blodplater større enn eller lik 100 000/ml.
    • total bilirubin mindre enn 1,5 ganger øvre grense for institusjonell normal.
    • Aspartataminotransferase (AST) serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) mindre enn eller lik 2,5 ganger øvre grense for institusjonell normal.
    • Alanin aminotransferase (ALT) serum glutaminisk pyrodruevetransaminase (SGPT) mindre enn eller lik 2,5 ganger øvre grense for institusjonell normal.
    • Kreatinin mindre enn 1,5 ganger øvre grense for institusjonell normal.
  12. PHTS-personer med godartet hamartomatøs sykdom må ha kontrollert fastende lavdensitetslipoprotein (LDL) og triglyseridnivåer som definert av National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) retningslinjer. Se avsnitt 3.5 for ytterligere detaljer.
  13. Pasienter må ha kommet seg etter enhver akutt toksisitet relatert til tidligere behandlinger, inkludert kirurgi. Toksisitet bør være < grad 1 eller returneres til baseline.
  14. Hvis en pasient trekker tilbake samtykket innen to uker etter oppstart av studiemedikamentet, kan han/hun be om å gå inn i studien på nytt etter hovedforskernes (PIs) skjønn ved å signere samtykke på nytt og registreres på nytt gjennom Central Registration Office (CRO) ved å bruke de første grunnlinjestudiene. Sirolimus tatt i løpet av studieperioden (før tilbaketrekking av samtykke) vil ikke bli betraktet som tidligere sirolimusbehandling som ellers ville utelukket registrering.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

  1. Gravide eller ammende kvinner, på grunn av potensielt skadelige effekter av sirolimus på embryoet eller fosteret eller ammende barn.
  2. Enhver samtidig behandling med kjemoterapeutiske midler eller biologiske midler eller strålebehandling.
  3. Pasienter som tar andre immunsuppressive midler enn foreskrevne kortikosteroider, som ikke må overstige tilsvarende 20 mg/d prednison.
  4. Pasienter som bruker følgende cytokrom P450 3A4 (CYP3A4)-hemmere og ikke kan erstatte disse medikamentene med andre tilsvarende medisiner i løpet av studien: proteasehemmere, cyklosporin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, metoklopramid, felodipin, nifemabarbitipin, karenomabarbitipin, grapefruktjuice og johannesurt.
  5. Pasienter som har fått levende vaksiner de siste 30 dagene.
  6. Pasienter med humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet, på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner mellom sirolimus og antiretrovirale medisiner, så vel som de ukjente effektene av sirolimus enkeltstoff på immunsystemet hos HIV-pasienter.
  7. Pasienter med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt.
  8. Pasienter med blødende diatese.
  9. Pasienter med tidligere eller aktiv pneumocystis jirovecii (PJP) lungebetennelse.
  10. Pasienter med tidligere bruk av rapamycin, en rapamycinanalog eller annen mTOR-hemmer.
  11. Pasienter som ikke samtykker i å få utført flere gjentatte biopsier.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Sirolimuspasienter
sirolimus 6 mg ved munnbelastning og 2 mg gjennom munnen daglig i en 28 dagers behandlingssyklus. Pasienter som ikke har kreft tar stoffet i totalt to sykluser (56 dager) med mindre de utvikler uakseptable bivirkninger. De som har kreft kan fortsette sirolimus utover syklus 2 til sykdommen forverres eller de utvikler uakseptable bivirkninger.
Stråling: fludeoksyglukose F 18
Fludeoksyglukose er det radioaktive materialet/forbindelsen som brukes som en injeksjon for å få utført en PET-skanning.
Andre navn:
  • FDG-18
Legemiddel: sirolimus
sirolimus 6 mg ved munnbelastning og 2 mg gjennom munnen daglig i en 28 dagers behandlingssyklus. Pasienter som ikke har kreft tar stoffet i totalt to sykluser (56 dager) med mindre de utvikler uakseptable bivirkninger. De som har kreft kan fortsette sirolimus utover syklus 2 til sykdommen forverres eller de utvikler uakseptable bivirkninger
Andre navn:
  • Rapamune
Annen: Klinisk videografi
Denne undersøkelsen involverer testing av cerebellar funksjon som kontrollerer bevegelse, balanse og koordinasjon.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Biokjemiske endringer i godartet og ondartet svulstvev som vurderes ved immunhistokjemi.
Tidsramme: Grunnlinje, dag 14 og dag 56
En biokjemisk endring er definert som en reduksjon i visse proteinnivåer (f. P-AKT (fosforylert AKT), totalt S6, P-S6 og P-4E-BP1) viktig i cellevekst. Disse måles ved å samle vevsprøver som farget og proteinnivåer måles under mikroskop. Poengsummen vil være basert på fordeling og intensitet av farging. Distribusjonen vil bli scoret som 0 (0 %), 1 (1 % til 50 %) og 2 (51 % til 100 %) for å indikere prosentandelen av positive celler av interesse i en enkelt kjerne. Intensiteten til signalet vil bli skåret som 1 (svak), 2 (moderat) og 3 (sterk). Fordelingsskåren og intensitetsskåren vil summeres til en totalskåre (TS).
Grunnlinje, dag 14 og dag 56
Antall deltakere med uønskede hendelser
Tidsramme: 47 måneder
Her er antall deltakere med uønskede hendelser
47 måneder

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Hjelpsomme linker

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. juli 2008

Primær fullføring (Faktiske)

1. oktober 2012

Studiet fullført (Faktiske)

1. oktober 2012

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

3. september 2009

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

3. september 2009

Først lagt ut (Anslag)

4. september 2009

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Anslag)

30. september 2015

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

29. september 2015

Sist bekreftet

1. juli 2013

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 080151
  • 08-C-0151

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Hamartoma syndrom, multippel

Kliniske studier på fludeoksyglukose F 18

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Argentina

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere