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Sirolimus pour traiter le syndrome de Cowden et d'autres syndromes tumoraux hamartomateux PTEN

29 septembre 2015 mis à jour par: Arun Rajan, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Une étude pilote sur le sirolimus (Rapamycine, Rapamune [marque déposée]) chez des sujets atteints du syndrome de Cowden ou d'autres syndromes caractérisés par des mutations germinales dans le PTEN

Arrière plan:

Les personnes atteintes de syndromes tumoraux hamartomateux (PHTS) de la phosphatase et de l'homologue de la tensine supprimés sur le chromosome 10 (PTEN) présentent une mutation dans l'un de leurs gènes appelée PTEN qui peut entraîner des tumeurs bénignes appelées hamartomes dans tout le corps. Cela les expose à un risque accru de cancer du sein, de la thyroïde et de l'endomètre.

Les personnes porteuses d'une mutation PTEN ont une activité accrue de protéines telles que la protéine kinase B (AKT) et la cible mammifère de la rapamycine (mTOR), qui peuvent être responsables de la croissance tumorale et de leur risque accru de ces cancers.

Des expériences montrent qu'un médicament appelé sirolimus, qui est utilisé pour empêcher le système immunitaire de rejeter les organes transplantés, peut inhiber la croissance des cellules cancéreuses en bloquant la protéine mTOR.

Objectifs:

Tester la capacité du sirolimus à diminuer l'activité des protéines qui sont régulées par mTOR dans les tissus tumoraux bénins et cancéreux.

Admissibilité:

Personnes de 18 ans et plus atteintes du syndrome de Cowden ou d'un autre PHTS.

Concevoir:

Traitement au sirolimus. Les patients prennent du sirolimus une fois par jour en cycles de traitement de 28 jours. Les patients qui n'ont pas de cancer prennent le médicament pendant un total de deux cycles (56 jours) à moins qu'ils ne développent des effets secondaires inacceptables. Ceux qui ont un cancer peuvent continuer le sirolimus au-delà du cycle 2 jusqu'à ce que leur maladie s'aggrave ou qu'ils développent des effets secondaires inacceptables.

Évaluations. Les patients viennent à la clinique pour une anamnèse et un examen physique le premier jour de chaque cycle de traitement, puis tous les mois pendant les deux premiers mois sans traitement, puis à 6 et 12 mois. De plus, ils ont les procédures suivantes :

  • Scanner par tomographie par émission de positrons (TEP) et tests neuropsychologiques avant de commencer le traitement.
  • Photographie clinique (documentation photographique des lésions cutanées) avant le début du traitement. Les patients qui n'ont pas de cancer ont des photographies répétées à 2 et 8 semaines, puis, si les lésions diminuent ou disparaissent pendant le traitement, à nouveau tous les mois pendant les 2 premiers mois sans sirolimus, puis à 6 mois et 1 an. Les patients qui ont un cancer et qui continuent le traitement au-delà de 8 semaines ont une nouvelle photographie toutes les 8 semaines pendant l'étude.
  • Dermoscopie numérique (examen des lésions cutanées à l'aide d'une caméra haute résolution). Cela se fait aux mêmes intervalles que la photographie clinique.
  • Biopsies multiples de la peau et du gros intestin, et éventuellement de la tumeur chez les patients atteints de cancer, avant le début du traitement, à 2 semaines de traitement et à 8 semaines de traitement.
  • Tests sanguins et urinaires toutes les semaines pendant le traitement pendant les deux premiers cycles, puis toutes les 4 semaines pour les patients qui poursuivent le traitement au-delà de deux cycles.
  • Études d'imagerie, telles que la tomographie informatisée (CT), l'échographie ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) chez les patients atteints de cancer avant de commencer le traitement et à nouveau tous les deux cycles pour surveiller la taille et l'emplacement de la tumeur.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Arrière plan:

  • PTEN (homologue de la phosphatase et de la tensine supprimé sur le chromosome 10) est un gène suppresseur de tumeur dont la fonction est fréquemment perdue par des mécanismes génétiques et épigénétiques dans le cancer. La perte de PTEN augmente l'activation de la voie phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt/mTOR, ce qui augmente la prolifération cellulaire et la survie.
  • Les mutations germinales du PTEN sont associées à un certain nombre de syndromes hamartomateux, dont le syndrome de Cowden (SC) est le prototype. L'ensemble des syndromes définis par les mutations germinales du PTEN a été appelé PTEN Syndromes de tumeur hamartomateuse ou PHTS.
  • Les patients atteints de PHTS souffrent d'une morbidité et d'une mortalité accrues. Les tumeurs bénignes telles que les hamartomes se produisent dans pratiquement tous les organes, le plus souvent dans la peau et le tractus gastro-intestinal, ce qui entraîne une surveillance et une résection fréquentes et provoque des facteurs de stress psychologiques et physiques chez les patients atteints de cette maladie.
  • Les patients atteints du syndrome de Cowden (SC) développent des cancers de la thyroïde, du sein et de l'endomètre à un âge plus précoce que la population générale et ont une incidence globale accrue de ces cancers par rapport à la population générale. Ces patients ont une morbidité accrue due à une surveillance accrue et à des procédures de diagnostic.
  • Aucun traitement médical n'existe pour les patients atteints de PHTS.
  • Étant donné que les tumeurs des patients atteints de PHTS présentent une activation accrue de la voie PI3K/Akt/mTOR, les inhibiteurs de cette voie pourraient avoir une activité chez les patients atteints de PHTS.
  • Le sirolimus (rapamycine) est un inhibiteur spécifique de mTOR qui est approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) et est préférentiellement efficace dans les cellules avec PTEN mutant.
  • Nous émettons l'hypothèse que le sirolimus aura une activité chez les patients atteints de PHTS, telle que mesurée par des techniques biochimiques qui évalueront l'inhibition de mTOR et des tests cliniques qui évalueront la croissance et le métabolisme des tumeurs bénignes et malignes.

Objectifs:

  • Le critère d'évaluation principal sera l'inhibition de la voie mTOR dans les tissus obtenus avant et après la thérapie, telle qu'évaluée par immunohistochimie dans les tumeurs bénignes et malignes.
  • Les critères d'évaluation secondaires incluront l'inhibition de la voie mTOR dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) telle qu'évaluée par immunotransfert, les changements et la durée du changement de la taille de la tumeur bénigne ou maligne telle qu'évaluée par tomodensitométrie (TDM), la photographie numérique en série, la dermoscopie numérique, les changements dans le métabolisme tumoral tel qu'évalué par la tomographie par émission de positrons (TEP), les changements dans le nombre de lymphocytes, ainsi que les changements dans les tests neuropsychologiques.

Admissibilité:

-Sujets adultes présentant des mutations germinales PTEN documentées qui répondent aux critères de diagnostic du syndrome de Cowden selon les critères internationaux.

Concevoir:

  • Les sujets subiront une biopsie, une imagerie, une photographie, une dermoscopie et des tests neuropsychologiques avant et après un traitement au sirolimus pour évaluer l'efficacité du traitement.
  • Ce protocole pilote testera le sirolimus à une dose approuvée par la FDA (dose de charge de 6 mg par voie orale (PO)/2 mg PO par jour) dans un groupe de vingt patients.
  • Le traitement durera 56 jours (plus 2 à 3 jours pour permettre une flexibilité dans la planification des procédures de suivi) pour les sujets PHTS atteints de tumeurs hamartomateuses bénignes.
  • Pour les sujets PHTS avec une malignité établie, la mesure de la maladie sera effectuée tous les deux cycles et le traitement se poursuivra jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

18

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

-CRITÈRE D'INTÉGRATION:

  1. Les patients doivent avoir une mutation documentée de la phosphatase germinale et de l'homologue de la tensine supprimée sur le chromosome 10 (PTEN) effectuée dans un laboratoire agréé CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
  2. Les patients doivent répondre aux critères cliniques du syndrome de Cowden.
  3. Les patients doivent avoir la capacité de fournir un consentement éclairé et de démontrer leur volonté de se conformer à un régime oral.
  4. Les patients doivent avoir au moins 6 sites se prêtant à une biopsie dans la peau et/ou le tractus gastro-intestinal (GI) et/ou une tumeur maligne accessible (pour les patients atteints de malignité) et accepter la biopsie de ces sites avant et après l'administration de sirolimus.
  5. Les patients n'ont pas besoin d'avoir des tumeurs malignes, mais s'ils le font, ils doivent avoir rechuté ou ne pas avoir répondu au traitement standard, et l'état pathologique actuel du patient doit être un état pour lequel il n'existe aucun traitement curatif connu. Les patients qui reçoivent un diagnostic de cancer à la suite d'une tomographie par émission de positrons (TEP)/tomographie informatisée (CT) initiale seront pris en charge conformément à l'illustration du diagramme de flux.
  6. Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie dans les 28 jours précédant l'inscription.
  7. Âge supérieur ou égal à 18 ans.
  8. Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieur ou égal à 2.
  9. Une survie attendue supérieure ou égale à 3 mois.
  10. Les patientes doivent consentir à l'utilisation d'une contraception barrière efficace pendant la durée du traitement et pendant les trois mois suivant l'arrêt du traitement.

  11. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

    • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 500/mL.
    • plaquettes supérieures ou égales à 100 000/mL.
    • bilirubine totale inférieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle.
    • Aspartate aminotransférase (AST) transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) inférieure ou égale à 2,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle.
    • Alanine aminotransférase (ALT) transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) inférieure ou égale à 2,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle.
    • Créatinine inférieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle.
  12. Les sujets PHTS atteints d'une maladie hamartomateuse bénigne doivent avoir des taux de lipoprotéines de basse densité (LDL) et de triglycérides à jeun contrôlés, tels que définis par les directives du National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III). Veuillez consulter la section 3.5 pour plus de détails.
  13. Les patients doivent avoir récupéré de toute toxicité aiguë liée à des traitements antérieurs, y compris la chirurgie. La toxicité doit être < grade 1 ou revenir à la ligne de base.
  14. Si un patient retire son consentement dans les deux semaines suivant le début du médicament à l'étude, il peut demander à réintégrer l'étude à la discrétion des investigateurs principaux (IP) en signant à nouveau son consentement et en se réenregistrant auprès du Central Registration Office (CRO) en utilisant les premières études de base. Le sirolimus pris pendant la période d'étude (avant le retrait du consentement) ne sera pas considéré comme un traitement antérieur au sirolimus qui, autrement, exclurait l'inscription.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

  1. Femmes enceintes ou allaitantes, en raison des effets potentiellement nocifs du sirolimus sur l'embryon ou le fœtus ou l'enfant allaité.
  2. Toute thérapie concomitante avec des agents chimiothérapeutiques ou des agents biologiques ou une radiothérapie.
  3. Patients prenant des agents immunosuppresseurs autres que les corticoïdes prescrits, qui ne doivent pas dépasser l'équivalent de 20 mg/j de prednisone.
  4. Les patients qui prennent les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) suivants et qui ne peuvent pas remplacer ces médicaments par d'autres médicaments équivalents pendant la durée de l'étude : inhibiteurs de la protéase, cyclosporine, fluconazole, itraconazole, kétoconazole, métoclopramide, félodipine, nifédipine, carbamazépine, phénobarbital, jus de pamplemousse et millepertuis.
  5. Patients ayant reçu des vaccins vivants au cours des 30 derniers jours.
  6. Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), en raison d'interactions médicamenteuses potentielles entre le sirolimus et les médicaments antirétroviraux, ainsi que des effets inconnus du sirolimus en monothérapie sur le système immunitaire chez les patients atteints du VIH.
  7. Patients atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle ou d'une pneumonite.
  8. Patients atteints de diathèse hémorragique.
  9. Patients ayant une pneumonie à pneumocystis jirovecii (PJP) antérieure ou active.
  10. Patients ayant déjà utilisé de la rapamycine, un analogue de la rapamycine ou un autre inhibiteur de mTOR.
  11. Patients qui n'acceptent pas de subir plusieurs biopsies répétées.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Patients atteints de sirolimus
sirolimus 6 mg par voie orale dose de charge et 2 mg par voie orale par jour dans un cycle de traitement de 28 jours. Les patients qui n'ont pas de cancer prennent le médicament pendant un total de deux cycles (56 jours) à moins qu'ils ne développent des effets secondaires inacceptables. Ceux qui ont un cancer peuvent continuer le sirolimus au-delà du cycle 2 jusqu'à ce que leur maladie s'aggrave ou qu'ils développent des effets secondaires inacceptables.
Radiation: fludésoxyglucose F 18
Le fludésoxyglucose est le matériau/composé radioactif utilisé comme injection pour effectuer une TEP.
Autres noms:
  • FDG-18
Médicament: sirolimus
sirolimus 6 mg par voie orale dose de charge et 2 mg par voie orale par jour dans un cycle de traitement de 28 jours. Les patients qui n'ont pas de cancer prennent le médicament pendant un total de deux cycles (56 jours) à moins qu'ils ne développent des effets secondaires inacceptables. Ceux qui ont un cancer peuvent continuer le sirolimus au-delà du cycle 2 jusqu'à ce que leur maladie s'aggrave ou qu'ils développent des effets secondaires inacceptables
Autres noms:
  • Rapamune
Autre: Vidéographie clinique
Cet examen consiste à tester la fonction cérébelleuse qui contrôle le mouvement, l'équilibre et la coordination.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changements biochimiques dans les tissus tumoraux bénins et malins évalués par immunohistochimie.
Délai: Ligne de base, jour 14 et jour 56
Un changement biochimique est défini comme une diminution de certains niveaux de protéines (par ex. P-AKT (AKT phosphorylé), S6 total, P-S6 et P-4E-BP1) importants dans la croissance cellulaire. Ceux-ci sont mesurés en collectant des échantillons de tissus qui sont colorés et les niveaux de protéines sont mesurés au microscope. La notation sera basée sur la distribution et l'intensité de la coloration. La distribution sera notée 0 (0%), 1 (1% à 50%) et 2 (51% à 100%) pour indiquer le pourcentage de cellules positives d'intérêt dans un seul noyau. L'intensité du signal sera notée 1 (faible), 2 (modéré) et 3 (fort). Le score de distribution et le score d'intensité seront additionnés en un score total (TS).
Ligne de base, jour 14 et jour 56
Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: 47 mois
Voici le nombre de participants avec des événements indésirables
47 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juillet 2008

Achèvement primaire (Réel)

1 octobre 2012

Achèvement de l'étude (Réel)

1 octobre 2012

Dates d'inscription aux études

Première soumission

3 septembre 2009

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

3 septembre 2009

Première publication (Estimation)

4 septembre 2009

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

30 septembre 2015

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

29 septembre 2015

Dernière vérification

1 juillet 2013

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 080151
  • 08-C-0151

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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