Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Sirolimus til behandling af Cowden-syndrom og andre PTEN-hamartomatøse tumorsyndromer

29. september 2015 opdateret af: Arun Rajan, M.D., National Cancer Institute (NCI)

En pilotundersøgelse af Sirolimus (Rapamycin, Rapamune [registreret varemærke]) i forsøgspersoner med Cowden syndrom eller andre syndromer karakteriseret ved germline mutationer i PTEN

Baggrund:

Mennesker med fosfatase og tensinhomolog slettet på kromosom 10 (PTEN) hamartomatøse tumorsyndromer (PHTS) har en mutation i et af deres gener kaldet PTEN, der kan føre til godartede tumorer kaldet hamartomer i hele kroppen. Dette sætter dem i øget risiko for bryst-, skjoldbruskkirtel- og endometriecancer.

Mennesker med en PTEN-mutation har øget aktivitet af proteiner såsom proteinkinase B (AKT) og pattedyrmål for rapamycin (mTOR), som kan være ansvarlig for tumorvækst og deres øgede risiko for disse kræftformer.

Eksperimenter viser, at et lægemiddel kaldet sirolimus, som bruges til at forhindre immunsystemet i at afstøde transplanterede organer, kan hæmme kræftcellevækst ved at blokere mTOR-proteinet.

Mål:

For at teste sirolimus evne til at mindske aktiviteten af ​​proteiner, der reguleres af mTOR i både godartet og cancerøst tumorvæv.

Berettigelse:

Personer 18 år og ældre med Cowden syndrom eller andre PHTS.

Design:

Sirolimus behandling. Patienter tager sirolimus én gang dagligt i 28-dages behandlingscyklusser. Patienter, der ikke har kræft, tager lægemidlet i i alt to cyklusser (56 dage), medmindre de udvikler uacceptable bivirkninger. De, der har kræft, kan fortsætte med sirolimus ud over cyklus 2, indtil deres sygdom forværres, eller de udvikler uacceptable bivirkninger.

Evalueringer. Patienter kommer til klinikken til en anamnese og en fysisk undersøgelse på dag 1 i hver behandlingscyklus, derefter hver måned i de første to måneder uden behandling og derefter efter 6 og 12 måneder. Derudover har de følgende procedurer:

  • Positron emission tomografi (PET) scanning og neuropsykologisk test før behandling påbegyndes.
  • Klinisk fotografering (fotografisk dokumentation af hudlæsioner) inden behandlingsstart. Patienter, der ikke har kræft, har gentaget fotografering efter 2 og 8 uger og derefter, hvis læsionerne skrumper eller forsvinder under behandling, igen hver måned i de første 2 måneder med fri sirolimus, derefter efter 6 måneder og 1 år. Patienter, der har kræft og fortsætter behandlingen ud over 8 uger, får gentaget fotografering hver 8. uge, mens de er i undersøgelsen.
  • Digital dermoskopi (hudlæsionsundersøgelse ved hjælp af et højopløsningskamera). Dette gøres med samme intervaller som klinisk fotografering.
  • Flere biopsier af huden og undertarmen, og eventuelt tumoren hos patienter med cancer, før behandlingsstart, efter 2 ugers behandling og efter 8 ugers behandling.
  • Blod- og urinprøver hver uge under behandling i de første to cyklusser, derefter hver 4. uge for patienter, der fortsætter behandlingen ud over to cyklusser.
  • Billeddiagnostiske undersøgelser, såsom computertomografi (CT), ultralyd eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) hos patienter med cancer, før behandlingen påbegyndes og igen hver anden cyklus for at overvåge tumorstørrelsen og placeringen.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Baggrund:

  • PTEN (phosphatase og tensin homolog slettet på kromosom 10) er et tumorsuppressorgen, hvis funktion ofte går tabt gennem genetiske og epigenetiske mekanismer i cancer. Tab af PTEN øger aktiveringen af ​​phosphoinositid 3-kinase (PI3K)/Akt/mTOR-vejen, hvilket øger cellulær proliferation og overlevelse.
  • Kimlinjemutationer i PTEN er forbundet med en række hamartomatøse syndromer, hvoraf Cowden Syndrome (CS) er prototypen. Sættet af syndromer, der er defineret af germline PTEN-mutationer, er blevet mærket PTEN Hamartomatous Tumor Syndromes eller PHTS.
  • Patienter med PHTS lider af øget sygelighed og dødelighed. Godartede tumorer såsom hamartomer forekommer i stort set alle organer, oftest i huden og mave-tarmkanalen, hvilket medfører hyppig overvågning og resektion og forårsager psykologiske og fysiske stressfaktorer hos patienter med denne tilstand.
  • Cowden syndrom (CS)-patienter udvikler skjoldbruskkirtel-, bryst- og endometriecancer i en tidligere alder end den generelle befolkning og har en samlet øget forekomst af disse kræftformer sammenlignet med den generelle befolkning. Disse patienter har øget sygelighed som følge af øget overvågning og diagnostiske procedurer.
  • Der findes ingen medicinske behandlinger til PHTS-patienter.
  • Fordi tumorer fra PHTS-patienter viser øget aktivering af PI3K/Akt/mTOR-vejen, kan inhibitorer af denne vej have aktivitet hos patienter med PHTS.
  • Sirolimus (rapamycin) er en specifik hæmmer af mTOR, som er Food and Drug Administration (FDA)-godkendt og er fortrinsvis effektiv i celler med mutant PTEN.
  • Vi antager, at sirolimus vil have aktivitet hos patienter med PHTS, målt ved biokemiske teknikker, der vil vurdere mTOR-hæmning og kliniske tests, der vil vurdere væksten og metabolismen af ​​benigne og ondartede tumorer.

Mål:

  • Det primære endepunkt vil være hæmning af mTOR-vejen i væv opnået før og efter terapi, som vurderet ved hjælp af immunhistokemi i benigne såvel som ondartede tumorer.
  • Sekundære endepunkter vil omfatte hæmning af mTOR-vejen i perifere blodmononukleære celler (PBMC'er) som vurderet ved immunblotting, ændringer og varighed af ændring i godartet eller malign tumorstørrelse vurderet ved computertomografi (CT), seriel digital fotografering, digital dermoskopi, ændringer i tumormetabolisme vurderet ved positronemissionstomografi (PET), ændringer i lymfocyttal samt ændringer i neuropsykologisk testning.

Berettigelse:

-Voksne forsøgspersoner med dokumenterede germline PTEN-mutationer, der opfylder diagnostiske kriterier for Cowden syndrom efter internationale kriterier.

Design:

  • Forsøgspersonerne vil gennemgå biopsi, billeddiagnostik, fotografering, dermoskopi og neuropsykologisk test før og efter et behandlingsforløb med sirolimus for at vurdere effektiviteten af ​​behandlingen.
  • Denne pilotprotokol vil teste sirolimus ved en FDA-godkendt dosis (6 mg gennem munden (PO) indlæsningsdosis/2 mg PO daglig) i en gruppe på tyve patienter.
  • Behandlingen vil vare i 56 dage (plus 2 - 3 dage for at give fleksibilitet til planlægning af opfølgningsprocedurer) for PHTS-personer med godartede hamartomatøse tumorer.
  • For PHTS-personer med etableret malignitet vil sygdomsmåling blive udført hver anden cyklus, og behandlingen vil fortsætte indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

18

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forenede Stater, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

-INKLUSIONSKRITERIER:

  1. Patienter skal have dokumenteret kimlinjefosfatase og tensinhomolog slettet på kromosom 10 (PTEN) mutation udført i et CLIA godkendt laboratorium (Clinical Laboratory Improvement Amendments).
  2. Patienter skal opfylde kliniske kriterier for Cowden syndrom.
  3. Patienter skal have kapacitet til at give informeret samtykke og demonstrere villighed til at overholde et oralt regime.
  4. Patienter skal have mindst 6 steder, der er modtagelige for biopsi i huden og/eller mave-tarmkanalen (GI) og/eller tilgængelig malign tumor (for patienter med malignitet) og acceptere biopsi af disse steder før og efter administration af sirolimus.
  5. Patienter behøver ikke at have ondartede tumorer, men hvis de har, skal de have fået tilbagefald eller ikke reagere på standardbehandling, og patientens aktuelle sygdomstilstand skal være en, som der ikke er kendt helbredende behandling for. Patienter, der er diagnosticeret med cancer som følge af initial positronemissionstomografi (PET)/computeriseret tomografi (CT) scanning, vil blive behandlet i henhold til flowdiagramillustrationen.
  6. Patienter må ikke have modtaget kemoterapi i de 28 dage før indskrivning.
  7. Alder over eller lig med 18 år.
  8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsscore på mindre end eller lig med 2.
  9. En forventet overlevelse på mere end eller lig med 3 måneder.
  10. Patienter skal give samtykke til brug af effektiv barrierebaseret prævention under behandlingsforløbet og i tre måneder efter seponering af behandlingen.

  11. Patienter skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    • absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.500/ml.
    • blodplader større end eller lig med 100.000/ml.
    • total bilirubin mindre end 1,5 gange øvre grænse for institutionel normal.
    • Aspartat aminotransferase (AST) serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) mindre end eller lig med 2,5 gange øvre grænse for institutionel normal.
    • Alanin aminotransferase (ALT) serum glutaminsyre pyrodruesyre transaminase (SGPT) mindre end eller lig med 2,5 gange øvre grænse for institutionel normal.
    • Kreatinin mindre end 1,5 gange øvre grænse for institutionel normal.
  12. PHTS-personer med benign hamartomatøs sygdom skal have kontrolleret fastende lavdensitetslipoprotein (LDL) og triglyceridniveauer som defineret af National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) retningslinjer. Se venligst afsnit 3.5 for yderligere detaljer.
  13. Patienter skal være kommet sig over enhver akut toksicitet relateret til tidligere behandlinger, herunder kirurgi. Toksiciteten skal være < grad 1 eller vende tilbage til baseline.
  14. Hvis en patient trækker sit samtykke tilbage inden for to uger efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, kan han/hun anmode om at genindtræde i undersøgelsen efter hovedforskernes (PI's) skøn ved at genunderskrive samtykke og blive genregistreret gennem det centrale registreringskontor (CRO) ved at bruge de indledende baseline undersøgelser. Sirolimus taget i undersøgelsesperioden (før tilbagetrækning af samtykke) vil ikke blive betragtet som forudgående sirolimusbehandling, der ellers ville udelukke tilmelding.

EXKLUSIONSKRITERIER:

  1. Gravide eller ammende kvinder på grund af potentielt skadelige virkninger af sirolimus på embryoet eller fosteret eller det ammende barn.
  2. Enhver samtidig behandling med kemoterapeutiske midler eller biologiske midler eller strålebehandling.
  3. Patienter, der tager andre immunsuppressive midler end ordinerede kortikosteroider, som ikke må overstige, hvad der svarer til 20 mg/d prednison.
  4. Patienter, der er på følgende cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) hæmmere og ikke kan erstatte disse medikamenter med anden tilsvarende medicin i undersøgelsesperioden: proteasehæmmere, cyclosporin, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, metoclopramid, felodipin, nifemobarbitipin, phenomabarbitipin, grapefrugtjuice og perikon.
  5. Patienter, der har modtaget levende vacciner inden for de seneste 30 dage.
  6. Patienter med human immundefektvirus (HIV) seropositivitet på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner mellem sirolimus og antiretrovirale lægemidler, såvel som de ukendte virkninger af enkeltstof sirolimus på immunsystemet hos HIV-patienter.
  7. Patienter med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.
  8. Patienter med blødende diatese.
  9. Patienter med tidligere eller aktiv pneumocystis jirovecii (PJP) lungebetændelse.
  10. Patienter med tidligere brug af rapamycin, en rapamycinanalog eller anden mTOR-hæmmer.
  11. Patienter, der ikke accepterer at få udført flere gentagne biopsier.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Sirolimus-patienter
sirolimus 6 mg gennem munden startdosis og 2 mg gennem munden dagligt i en 28 dages behandlingscyklus. Patienter, der ikke har kræft, tager lægemidlet i i alt to cyklusser (56 dage), medmindre de udvikler uacceptable bivirkninger. De, der har kræft, kan fortsætte med sirolimus ud over cyklus 2, indtil deres sygdom forværres, eller de udvikler uacceptable bivirkninger.
Stråling: fludeoxyglucose F 18
Fludeoxyglucose er det radioaktive materiale/forbindelse, der bruges som injektion til at få foretaget en PET-scanning.
Andre navne:
  • FDG-18
Medicin: sirolimus
sirolimus 6 mg gennem munden startdosis og 2 mg gennem munden dagligt i en 28 dages behandlingscyklus. Patienter, der ikke har kræft, tager lægemidlet i i alt to cyklusser (56 dage), medmindre de udvikler uacceptable bivirkninger. De, der har kræft, kan fortsætte med sirolimus ud over cyklus 2, indtil deres sygdom forværres, eller de udvikler uacceptable bivirkninger
Andre navne:
  • Rapamune
Andet: Klinisk videografi
Denne undersøgelse involverer test af cerebellar funktion, der kontrollerer bevægelse, balance og koordination.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Biokemiske ændringer i benigne og ondartede tumorvæv som vurderet ved immunhistokemi.
Tidsramme: Baseline, dag 14 og dag 56
En biokemisk ændring er defineret som et fald i visse proteinniveauer (f. P-AKT (phosphoryleret AKT), total S6, P-S6 og P-4E-BP1) vigtig i cellevækst. Disse måles ved at indsamle vævsprøver, som farves, og proteinniveauer måles under mikroskop. Bedømmelse vil være baseret på fordeling og intensitet af farvning. Fordelingen vil blive scoret som 0 (0%), 1 (1% til 50%) og 2 (51% til 100%) for at angive procentdelen af ​​positive celler af interesse i en enkelt kerne. Intensiteten af ​​signalet vil blive scoret som 1 (svagt), 2 (moderat) og 3 (stærkt). Fordelingsscore og intensitetsscore vil blive summeret til en samlet score (TS).
Baseline, dag 14 og dag 56
Antal deltagere med uønskede hændelser
Tidsramme: 47 måneder
Her er antallet af deltagere med uønskede hændelser
47 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. juli 2008

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. oktober 2012

Studieafslutning (Faktiske)

1. oktober 2012

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

3. september 2009

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

3. september 2009

Først opslået (Skøn)

4. september 2009

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Skøn)

30. september 2015

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

29. september 2015

Sidst verificeret

1. juli 2013

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 080151
  • 08-C-0151

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Hamartoma syndrom, multipel

Kliniske forsøg med fludeoxyglucose F 18

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Finland

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

3
Abonner