Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Sirolimus k léčbě Cowdenova syndromu a dalších PTEN hamartomatózních nádorových syndromů

29. září 2015 aktualizováno: Arun Rajan, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Pilotní studie sirolimu (Rapamycin, Rapamune [registrovaná ochranná známka]) u subjektů s Cowdenovým syndromem nebo jinými syndromy charakterizovanými zárodečnými mutacemi v PTEN

Pozadí:

Lidé s fosfatázovým a tensinovým homologem odstraněným na chromozomu 10 (PTEN) hamartomatózními nádorovými syndromy (PHTS) mají mutaci v jednom ze svých genů nazývaných PTEN, která může vést k nezhoubným nádorům nazývaným hamartomy v celém těle. To je vystavuje zvýšenému riziku rakoviny prsu, štítné žlázy a endometria.

Lidé s mutací PTEN mají zvýšenou aktivitu proteinů, jako je proteinkináza B (AKT) a savčí cíl rapamycinu (mTOR), které mohou být zodpovědné za růst nádorů a jejich zvýšené riziko těchto rakovin.

Experimenty ukazují, že lék zvaný sirolimus, který se používá k zabránění imunitnímu systému odmítnout transplantované orgány, může inhibovat růst rakovinných buněk blokováním proteinu mTOR.

Cíle:

Testovat schopnost sirolimu snižovat aktivitu proteinů regulovaných mTOR v tkáni benigních i rakovinných nádorů.

Způsobilost:

Lidé ve věku 18 let a starší s Cowdenovým syndromem nebo jinými PHTS.

Design:

Léčba sirolimem. Pacienti užívají sirolimus jednou denně ve 28denních léčebných cyklech. Pacienti, kteří nemají rakovinu, užívají lék celkem dva cykly (56 dní), pokud se u nich neobjeví nepřijatelné vedlejší účinky. Ti, kteří mají rakovinu, mohou v sirolimu pokračovat i po cyklu 2, dokud se jejich onemocnění nezhorší nebo se u nich nevyvinou nepřijatelné vedlejší účinky.

Hodnocení. Pacienti přicházejí na kliniku pro anamnézu a fyzikální vyšetření v den 1 každého léčebného cyklu, poté každý měsíc po dobu prvních dvou měsíců bez terapie a poté v 6. a 12. měsíci. Kromě toho mají následující postupy:

  • Sken pozitronové emisní tomografie (PET) a neuropsychologické vyšetření před zahájením léčby.
  • Klinické fotografování (fotografická dokumentace kožních lézí) před zahájením léčby. Pacienti, kteří nemají rakovinu, mají opakované fotografování po 2 a 8 týdnech a poté, pokud se léze během léčby zmenšují nebo zmizí, znovu každý měsíc po dobu prvních 2 měsíců bez sirolimu, poté po 6 měsících a 1 roce. Pacienti, kteří mají rakovinu a pokračují v léčbě déle než 8 týdnů, se během studie každých 8 týdnů fotografují.
  • Digitální dermoskopie (vyšetření kožních lézí pomocí kamery s vysokým rozlišením). To se provádí ve stejných intervalech jako klinické fotografování.
  • Vícenásobné biopsie kůže a dolní části střeva a možná i nádoru u pacientů s rakovinou před zahájením léčby, po 2 týdnech léčby a po 8 týdnech léčby.
  • Testy krve a moči každý týden během léčby v prvních dvou cyklech, poté každé 4 týdny u pacientů, kteří pokračují v léčbě po dvou cyklech.
  • Zobrazovací studie, jako je počítačová tomografie (CT), ultrazvuk nebo magnetická rezonance (MRI) u pacientů s rakovinou před zahájením léčby a znovu každé dva cykly ke sledování velikosti a umístění nádoru.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Pozadí:

  • PTEN (fosfatáza a homolog tenzinu deletovaný na chromozomu 10) je tumor supresorový gen, jehož funkce je u rakoviny často ztracena genetickými a epigenetickými mechanismy. Ztráta PTEN zvyšuje aktivaci dráhy fosfoinositid 3-kinázy (PI3K)/Akt/mTOR, což zvyšuje buněčnou proliferaci a přežití.
  • Zárodečné mutace v PTEN jsou spojeny s řadou hamartomatózních syndromů, jejichž prototypem je Cowdenův syndrom (CS). Soubor syndromů, které jsou definovány zárodečnými mutacemi PTEN, byl označen jako PTEN hamartomatózní nádorové syndromy nebo PHTS.
  • Pacienti s PHTS trpí zvýšenou morbiditou a mortalitou. Benigní nádory, jako jsou hamartomy, se vyskytují prakticky v každém orgánu, nejčastěji v kůži a gastrointestinálním traktu, což vyžaduje časté sledování a resekci a způsobuje u pacientů s tímto stavem psychické a fyzické stresory.
  • U pacientů s Cowdenovým syndromem (CS) se vyvinou karcinomy štítné žlázy, prsu a endometria v dřívějším věku než u běžné populace a mají celkově zvýšený výskyt těchto karcinomů ve srovnání s běžnou populací. Tito pacienti mají zvýšenou morbiditu v důsledku zvýšeného sledování a diagnostických postupů.
  • Pro pacienty s PHTS neexistují žádné lékařské terapie.
  • Protože nádory od pacientů s PHTS vykazují zvýšenou aktivaci dráhy PI3K/Akt/mTOR, mohou mít inhibitory této dráhy aktivitu u pacientů s PHTS.
  • Sirolimus (rapamycin) je specifický inhibitor mTOR, který je schválen Food and Drug Administration (FDA) a je přednostně účinný v buňkách s mutantním PTEN.
  • Předpokládáme, že sirolimus bude mít aktivitu u pacientů s PHTS, měřeno biochemickými technikami, které zhodnotí inhibici mTOR, a klinickými testy, které zhodnotí růst a metabolismus benigních a maligních nádorů.

Cíle:

  • Primárním cílovým parametrem bude inhibice dráhy mTOR ve tkáních získaných před a po terapii, jak bylo hodnoceno pomocí imunohistochemie u benigních i maligních nádorů.
  • Sekundární koncové body budou zahrnovat inhibici dráhy mTOR v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC), jak bylo hodnoceno imunoblotováním, změny a trvání změny velikosti benigního nebo maligního nádoru, jak bylo hodnoceno pomocí počítačové tomografie (CT), sériové digitální fotografie, digitální dermoskopie, změn v metabolismu nádorů, jak bylo hodnoceno pozitronovou emisní tomografií (PET), změny v počtu lymfocytů, stejně jako změny v neuropsychologickém testování.

Způsobilost:

-Dospělí jedinci s dokumentovanými zárodečnými mutacemi PTEN, kteří splňují diagnostická kritéria pro Cowdenův syndrom podle mezinárodních kritérií.

Design:

  • Subjekty podstoupí biopsii, zobrazování, fotografii, dermoskopii a neuropsychologické testování před a po léčbě sirolimem, aby se vyhodnotila účinnost léčby.
  • Tento pilotní protokol bude testovat sirolimus v dávce schválené FDA (6 mg perorálně (PO) nasycovací dávka / 2 mg PO denně) ve skupině dvaceti pacientů.
  • Léčba bude trvat 56 dní (plus 2 - 3 dny, aby byla umožněna flexibilita pro plánování následných procedur) u PHTS subjektů s benigními hamartomatózními nádory.
  • U subjektů s PHTS s prokázanou malignitou bude měření onemocnění prováděno každý druhý cyklus a léčba bude pokračovat až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

18

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

-KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

  1. Pacienti musí mít zdokumentovanou zárodečnou fosfatázu a homolog tenzinu odstraněnou na chromozomu 10 (PTEN) mutaci provedenou v laboratoři schválené Clinical Laboratory Improvement Addments (CLIA).
  2. Pacienti musí splňovat klinická kritéria pro Cowdenův syndrom.
  3. Pacienti musí být schopni poskytnout informovaný souhlas a prokázat ochotu dodržovat orální režim.
  4. Pacienti musí mít alespoň 6 míst vhodných k biopsii v kůži a/nebo gastrointestinálním (GI) traktu a/nebo přístupném maligním nádoru (u pacientů s maligním onemocněním) a musí souhlasit s biopsií těchto míst před a po podání sirolimu.
  5. Pacienti nemusejí mít zhoubné nádory, ale pokud ano, musí u nich dojít k relapsu nebo k selhání odpovědi na standardní léčbu a současný stav onemocnění pacienta musí být takový, pro který není známá kurativní terapie. Pacienti, u kterých je diagnostikována rakovina v důsledku počáteční pozitronové emisní tomografie (PET)/počítačové tomografie (CT), budou léčeni podle ilustrace vývojového diagramu.
  6. Pacienti nesměli během 28 dnů před zařazením podstoupit chemoterapii.
  7. Věk vyšší nebo rovný 18 letům.
  8. Skóre výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo rovné 2.
  9. Očekávané přežití větší nebo rovné 3 měsícům.
  10. Pacientky musí souhlasit s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce v průběhu léčby a po dobu tří měsíců po ukončení léčby.

  11. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 500/ml.
    • krevní destičky větší nebo rovné 100 000/ml.
    • celkový bilirubin nižší než 1,5násobek horní hranice ústavní normy.
    • Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) menší nebo rovna 2,5násobku horní hranice ústavní normy.
    • Alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamát-pyruviktransamináza (SGPT) menší nebo rovna 2,5násobku horní hranice ústavní normy.
    • Kreatinin nižší než 1,5násobek horní hranice ústavního normálu.
  12. Subjekty s PHTS s benigním hamartomatózním onemocněním musí mít kontrolované hladiny lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL) a triglyceridů nalačno, jak je definováno v pokynech Národního vzdělávacího programu pro léčbu dospělých pacientů III (NCEP ATP III). Další podrobnosti naleznete v části 3.5.
  13. Pacienti se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity související s předchozí léčbou, včetně chirurgického zákroku. Toxicita by měla být < stupeň 1 nebo by se měla vrátit na výchozí hodnotu.
  14. Pokud pacient odvolá souhlas do dvou týdnů od zahájení studie léku, může požádat o opětovné zařazení do studie podle uvážení hlavních zkoušejících (PI) opětovným podpisem souhlasu a opětovnou registrací prostřednictvím Centrálního registračního úřadu (CRO) pomocí počáteční základní studie. Sirolimus užívaný během období studie (před odvoláním souhlasu) nebude považován za předchozí léčbu sirolimem, která by jinak vylučovala zařazení.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

  1. Těhotné nebo kojící ženy kvůli potenciálně škodlivým účinkům sirolimu na embryo nebo plod nebo kojící dítě.
  2. Jakákoli souběžná terapie chemoterapeutickými látkami nebo biologickými látkami nebo radiační terapií.
  3. Pacienti užívající jiná imunosupresiva než předepsané kortikosteroidy, které nesmí překročit ekvivalent 20 mg/den prednisonu.
  4. Pacienti, kteří užívají následující inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a nemohou tyto léky nahradit jinými ekvivalentními léky po dobu studie: inhibitory proteázy, cyklosporin, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, metoklopramid, felodipin, nifedipin, karbamazepin, fenobarbital grapefruitová šťáva a třezalka tečkovaná.
  5. Pacienti, kteří dostali živé vakcíny v posledních 30 dnech.
  6. Pacienti se séropozitivitou na virus lidské imunodeficience (HIV) v důsledku potenciálních lékových interakcí mezi sirolimem a antiretrovirovými léky, stejně jako neznámých účinků sirolimu v monoterapii na imunitní systém u pacientů s HIV.
  7. Pacienti s intersticiálním onemocněním plic nebo pneumonitidou.
  8. Pacienti s krvácivou diatézou.
  9. Pacienti s předchozí nebo aktivní pneumocystis jirovecii (PJP) pneumonie.
  10. Pacienti s předchozím užíváním rapamycinu, analogu rapamycinu nebo jiného inhibitoru mTOR.
  11. Pacienti, kteří nesouhlasí s prováděním vícenásobných opakovaných biopsií.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Pacienti se sirolimem
sirolimus 6 mg perorálně nasycovací dávka a 2 mg perorálně denně v 28denním léčebném cyklu. Pacienti, kteří nemají rakovinu, užívají lék celkem dva cykly (56 dní), pokud se u nich neobjeví nepřijatelné vedlejší účinky. Ti, kteří mají rakovinu, mohou v sirolimu pokračovat i po cyklu 2, dokud se jejich onemocnění nezhorší nebo se u nich nevyvinou nepřijatelné vedlejší účinky.
Záření: fludeoxyglukóza F 18
Fludeoxyglukóza je radioaktivní materiál/sloučenina používaná jako injekce k provedení PET skenu.
Ostatní jména:
  • FDG-18
Lék: sirolimus
sirolimus 6 mg perorálně nasycovací dávka a 2 mg perorálně denně v 28denním léčebném cyklu. Pacienti, kteří nemají rakovinu, užívají lék celkem dva cykly (56 dní), pokud se u nich neobjeví nepřijatelné vedlejší účinky. Ti, kteří mají rakovinu, mohou pokračovat v sirolimu i po cyklu 2, dokud se jejich onemocnění nezhorší nebo se u nich nevyvinou nepřijatelné vedlejší účinky
Ostatní jména:
  • Rapamune
Jiný: Klinické video
Toto vyšetření zahrnuje testování cerebelární funkce, která kontroluje pohyb, rovnováhu a koordinaci.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Biochemické změny v benigních a maligních nádorových tkáních hodnocené imunohistochemií.
Časové okno: Výchozí stav, den 14 a den 56
Biochemická změna je definována jako snížení hladiny určitých proteinů (např. P-AKT (fosforylovaný AKT), celkový S6, P-S6 a P-4E-BP1) důležité pro růst buněk. Ty se měří odběrem vzorků tkáně, které se obarví, a hladiny proteinů se měří pod mikroskopem. Bodování bude založeno na distribuci a intenzitě zbarvení. Distribuce bude hodnocena jako 0 (0 %), 1 (1 % až 50 %) a 2 (51 % až 100 %), aby se indikovalo procento pozitivních zájmových buněk v jednom jádru. Intenzita signálu bude hodnocena jako 1 (slabý), 2 (střední) a 3 (silný). Distribuční skóre a skóre intenzity se sečtou do celkového skóre (TS).
Výchozí stav, den 14 a den 56
Počet účastníků s nežádoucími příhodami
Časové okno: 47 měsíců
Zde je počet účastníků s nežádoucími účinky
47 měsíců

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

National Cancer Institute (NCI)

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. července 2008

Primární dokončení (Aktuální)

1. října 2012

Dokončení studie (Aktuální)

1. října 2012

Termíny zápisu do studia

První předloženo

3. září 2009

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

3. září 2009

První zveřejněno (Odhad)

4. září 2009

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)

30. září 2015

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

29. září 2015

Naposledy ověřeno

1. července 2013

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • 080151
  • 08-C-0151

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Hamartomový syndrom, mnohočetný

Klinické studie na fludeoxyglukóza F 18

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Greece

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit