Sirolimus para tratar a síndrome de Cowden e outras síndromes de tumor hamartomatoso PTEN

-CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

1. Os pacientes devem ter documentado a fosfatase da linhagem germinativa e o homólogo da tensina excluídos no cromossomo 10 (PTEN) mutação realizada em um laboratório aprovado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).
2. Os pacientes devem atender aos critérios clínicos para a Síndrome de Cowden.
3. Os pacientes devem ter a capacidade de fornecer consentimento informado e demonstrar vontade de cumprir um regime oral.
4. Os pacientes devem ter pelo menos 6 locais passíveis de biópsia na pele e/ou trato gastrointestinal (GI) e/ou tumor maligno acessível (para pacientes com malignidade) e concordar com a biópsia desses locais antes e após a administração de sirolimo.
5. Os pacientes não precisam ter tumores malignos, mas se tiverem, devem ter recaído ou falhado em responder à terapia padrão, e o estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida. Os pacientes diagnosticados com câncer como consequência da tomografia inicial por emissão de pósitrons (PET)/tomografia computadorizada (TC) serão tratados de acordo com a ilustração do diagrama de fluxo.
6. Os pacientes não devem ter recebido quimioterapia nos 28 dias anteriores à inscrição.
7. Idade maior ou igual a 18 anos.
8. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2.
9. Uma sobrevida esperada maior ou igual a 3 meses.
10. As pacientes devem consentir com o uso de métodos contraceptivos de barreira eficazes durante o curso do tratamento e por três meses após a descontinuação do tratamento.

11. Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

    • contagem absoluta de neutrófilos maior ou igual a 1.500/mL.
    • plaquetas maiores ou iguais a 100.000/mL.
    • bilirrubina total inferior a 1,5 vezes o limite superior da normalidade institucional.
    • Aspartato aminotransferase (AST) soro glutâmico oxaloacético transaminase (SGOT) menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior do normal institucional.
    • Alanina aminotransferase (ALT) soro glutâmico pirúvico transaminase (SGPT) menor ou igual a 2,5 vezes o limite superior do normal institucional.
    • Creatinina inferior a 1,5 vezes o limite superior da normalidade institucional.
12. Indivíduos com PHTS com doença hamartomatosa benigna devem ter níveis controlados de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e triglicerídeos em jejum, conforme definido pelas diretrizes do National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III). Consulte a seção 3.5 para obter mais detalhes.
13. Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda relacionada a tratamentos anteriores, incluindo cirurgia. A toxicidade deve ser < grau 1 ou retornar à linha de base.
14. Se um paciente retirar o consentimento dentro de duas semanas após o início do medicamento do estudo, ele/ela pode solicitar a reentrada no estudo a critério do investigador principal (PI), assinando novamente o consentimento e sendo registrado novamente no Escritório Central de Registro (CRO) usando os estudos de linha de base iniciais. O sirolimus tomado durante o período do estudo (antes da retirada do consentimento) não será considerado como terapia prévia com sirolimus que, de outra forma, excluiria a inscrição.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

1. Mulheres grávidas ou lactantes, devido aos efeitos potencialmente nocivos do sirolimo sobre o embrião ou feto ou lactente.
2. Qualquer terapia concomitante com agentes quimioterápicos ou agentes biológicos ou radioterapia.
3. Pacientes em uso de agentes imunossupressores além dos corticosteroides prescritos, que não devem exceder o equivalente a 20 mg/dia de prednisona.
4. Pacientes que estão tomando os seguintes inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e não podem substituir esses medicamentos por outros medicamentos equivalentes durante o período do estudo: inibidores de protease, ciclosporina, fluconazol, itraconazol, cetoconazol, metoclopramida, felodipina, nifedipina, carbamazepina, fenobarbital, suco de toranja e erva de São João.
5. Pacientes que receberam vacinas vivas nos últimos 30 dias.
6. Pacientes com soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV), devido a potenciais interações medicamentosas entre sirolimus e medicamentos anti-retrovirais, bem como aos efeitos desconhecidos do sirolimus como agente único no sistema imunológico em pacientes com HIV.
7. Pacientes com doença pulmonar intersticial ou pneumonite.
8. Pacientes com diátese hemorrágica.
9. Pacientes com pneumonia prévia ou ativa por Pneumocystis jirovecii (PJP).
10. Pacientes com uso prévio de rapamicina, um análogo da rapamicina ou outro inibidor de mTOR.
11. Pacientes que não concordam em realizar múltiplas biópsias repetidas.