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카우덴 증후군 및 기타 PTEN 과오성 종양 증후군을 치료하는 시롤리무스

2015년 9월 29일 업데이트: Arun Rajan, M.D., National Cancer Institute (NCI)

PTEN의 생식선 돌연변이를 특징으로 하는 Cowden Syndrome 또는 기타 증후군이 있는 피험자에서 Sirolimus(Rapamycin, Rapamune[등록상표])의 파일럿 연구

배경:

염색체 10(PTEN)에서 포스파타제 및 텐신 상동체가 결실된 과오종성 종양 증후군(PHTS)을 가진 사람은 PTEN이라는 유전자 중 하나에 돌연변이가 있어 전신에 과오종이라는 양성 종양을 유발할 수 있습니다. 이로 인해 유방암, 갑상선암, 자궁내막암에 걸릴 위험이 높아집니다.

PTEN 돌연변이가 있는 사람은 AKT(단백질 키나아제 B) 및 mTOR(포유류 라파마이신 표적)와 같은 단백질의 활성이 증가하여 종양 성장 및 이러한 암 위험 증가의 원인이 될 수 있습니다.

실험에서는 면역 체계가 이식된 장기를 거부하는 것을 방지하는 데 사용되는 시롤리무스라는 약물이 mTOR 단백질을 차단하여 암세포 성장을 억제할 수 있음을 보여줍니다.

목표:

양성 및 암성 종양 조직 모두에서 mTOR에 의해 조절되는 단백질의 활성을 감소시키는 시롤리무스의 능력을 시험하기 위함.

적임:

Cowden 증후군 또는 기타 PHTS가 있는 18세 이상의 사람.

설계:

시롤리무스 치료. 환자는 28일 치료 주기로 시롤리무스를 하루에 한 번 복용합니다. 암이 없는 환자는 허용할 수 없는 부작용이 발생하지 않는 한 총 2주기(56일) 동안 약물을 복용합니다. 암 환자는 질병이 악화되거나 용인할 수 없는 부작용이 발생할 때까지 주기 2 이후에도 시롤리무스를 계속할 수 있습니다.

평가. 환자는 매 치료 주기의 1일째에 역사 및 신체 검사를 위해 클리닉에 오고, 치료를 중단한 첫 2개월 동안은 매달, 그 다음에는 6개월 및 12개월에 옵니다. 또한 다음과 같은 절차가 있습니다.

  • 치료를 시작하기 전에 양전자 방출 단층촬영(PET) 스캔 및 신경심리학적 검사.
  • 치료를 시작하기 전 임상 사진(피부 병변의 사진 기록). 암에 걸리지 않은 환자는 2주와 8주에 반복 사진 촬영을 한 다음, 치료 중에 병변이 축소되거나 사라지면 시롤리무스를 처음 2개월 동안 매달, 그 다음 6개월과 1년에 다시 사진을 찍습니다. 암에 걸렸고 8주 이상 치료를 계속하는 환자는 연구 기간 동안 8주마다 사진을 반복 촬영합니다.
  • 디지털 더모스코피(고해상도 카메라를 사용한 피부 병변 검사). 이것은 임상 사진과 동일한 간격으로 수행됩니다.
  • 치료 시작 전, 치료 2주 및 치료 8주에 암 환자의 피부 및 하부 창자, 종양 가능성에 대한 여러 생검.
  • 처음 2주기 동안 치료를 받는 동안 매주 혈액 및 소변 검사를 하고, 2주기 이후에도 치료를 계속하는 환자의 경우 4주마다 검사합니다.
  • 컴퓨터 단층촬영(CT), 초음파 또는 자기공명영상(MRI)과 같은 영상 연구는 치료를 시작하기 전에 암 환자를 대상으로 하고 종양 크기와 위치를 모니터링하기 위해 2주기마다 다시 실시합니다.

연구 개요

상태

완전한

정황

개입 / 치료

상세 설명

배경:

  • PTEN(염색체 10에서 결실된 포스파타제 및 텐신 상동체)은 암에서 유전적 및 후생적 기전을 통해 기능이 자주 상실되는 종양 억제 유전자입니다. PTEN의 손실은 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K)/Akt/mTOR 경로의 활성화를 증가시켜 세포 증식과 생존을 증가시킵니다.
  • PTEN의 생식계열 돌연변이는 다수의 과오종성 증후군과 관련이 있으며, 그 중 Cowden Syndrome(CS)이 원형입니다. 생식계열 PTEN 돌연변이에 의해 정의되는 일련의 증후군은 PTEN 과오성 종양 증후군(PHTS)으로 분류되었습니다.
  • PHTS 환자는 이환율과 사망률이 증가합니다. 과오종(hamartomas)과 같은 양성 종양은 거의 모든 장기에서 발생하며 가장 일반적으로 피부와 위장관에서 발생하며, 이는 빈번한 모니터링과 절제를 촉구하고 이 상태를 가진 환자에게 심리적, 신체적 스트레스 요인을 유발합니다.
  • Cowden 증후군(CS) 환자는 일반 인구보다 이른 나이에 갑상선암, 유방암 및 자궁내막암이 발생하며 일반 인구에 비해 이러한 암의 발생률이 전반적으로 증가합니다. 이 환자들은 강화된 감시 및 진단 절차로 인해 이환율이 증가했습니다.
  • PHTS 환자를 위한 의료 요법은 없습니다.
  • PHTS 환자의 종양은 PI3K/Akt/mTOR 경로의 증가된 활성화를 보여주기 때문에 이 경로의 억제제는 PHTS 환자에서 활성을 가질 수 있습니다.
  • 시롤리무스(라파마이신)는 FDA(Food and Drug Administration) 승인을 받은 mTOR의 특정 억제제이며 돌연변이 PTEN이 있는 세포에서 우선적으로 효과적입니다.
  • 우리는 mTOR 억제를 평가할 생화학적 기술과 양성 및 악성 종양의 성장과 대사를 평가할 임상 시험으로 측정할 때 시롤리무스가 PHTS 환자에서 활성을 가질 것이라고 가정합니다.

목표:

  • 1차 종점은 양성 및 악성 종양에서 면역조직화학을 사용하여 평가할 때 치료 전후에 얻은 조직에서 mTOR 경로의 억제일 것입니다.
  • 2차 종료점에는 면역블롯팅으로 평가한 말초혈액단핵세포(PBMC)의 mTOR 경로 억제, 컴퓨터 단층촬영(CT), 연속 디지털 사진, 디지털 더모스코피, 변화로 평가한 양성 또는 악성 종양 크기의 변화 및 지속 기간이 포함됩니다. 양전자 방출 단층 촬영(PET)으로 평가한 종양 대사, 림프구 수의 변화, 신경심리학적 검사의 변화.

적임:

-국제 기준에 따라 Cowden Syndrome에 대한 진단 기준을 충족하는 문서화된 생식계열 PTEN 돌연변이가 있는 성인 피험자.

설계:

  • 피험자는 치료의 효능을 평가하기 위해 시롤리무스 치료 과정 전후에 생검, 이미징, 사진 촬영, 피부경검사 및 신경심리학적 검사를 받게 됩니다.
  • 이 파일럿 프로토콜은 20명의 환자 그룹에서 FDA 승인 용량(입으로 6mg(PO) 부하 용량/매일 2mg PO)으로 시롤리무스를 테스트합니다.
  • 치료는 양성 과오종성 종양이 있는 PHTS 피험자에 대해 56일(후속 절차 일정을 위한 유연성을 허용하는 2-3일 추가) 동안 지속됩니다.
  • 악성 종양이 확립된 PHTS 피험자의 경우, 질병 측정은 격주로 수행되며 치료는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 계속됩니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

18

단계

  • 2 단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 미국
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, 미국, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 이상 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

-포함 기준:

  1. 환자는 CLIA(Clinical Laboratory Improvement Amendments) 승인 실험실에서 수행된 염색체 10(PTEN) 돌연변이에서 삭제된 생식계열 포스파타제 및 텐신 상동체를 기록해야 합니다.
  2. 환자는 Cowden Syndrome에 대한 임상 기준을 충족해야 합니다.
  3. 환자는 정보에 입각한 동의를 제공하고 경구 요법을 준수할 의지를 보여줄 수 있는 능력이 있어야 합니다.
  4. 환자는 피부 및/또는 위장관(GI) 및/또는 접근 가능한 악성 종양(악성 환자의 경우) 내에 생검이 가능한 최소 6개 부위가 있어야 하며 시롤리무스 투여 전후에 이러한 부위의 생검에 동의해야 합니다.
  5. 환자에게 악성 종양이 있을 필요는 없으나 악성 종양이 있는 경우 재발했거나 표준 요법에 반응하지 않았어야 하며 환자의 현재 질병 상태는 알려진 완치 요법이 없는 상태여야 합니다. 초기 양전자 방출 단층 촬영(PET)/컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔 결과 암 진단을 받은 환자는 흐름도 그림에 따라 관리됩니다.
  6. 환자는 등록 전 28일 동안 화학 요법을 받지 않았어야 합니다.
  7. 18세 이상의 연령.
  8. Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 점수가 2 이하입니다.
  9. 3개월 이상의 예상 생존.
  10. 환자는 치료 과정 동안 및 치료 중단 후 3개월 동안 효과적인 장벽 기반 피임법 사용에 동의해야 합니다.

  11. 환자는 아래에 정의된 바와 같이 정상적인 장기 및 골수 기능을 가지고 있어야 합니다.

    • 절대 호중구 수는 1,500/mL 이상입니다.
    • 100,000/mL 이상의 혈소판.
    • 기관 정상 상한치의 1.5배 미만인 총 빌리루빈.
    • Aspartate aminotransferase (AST) 혈청 glutamic oxaloacetic transaminase(SGOT)가 기관 정상 상한치의 2.5배 이하입니다.
    • ALT(Alanine aminotransferase) 혈청 glutamic pyruvic transaminase(SGPT)가 기관 정상 상한치의 2.5배 이하.
    • 기관 정상 상한치의 1.5배 미만인 크레아티닌.
  12. 양성 과오종성 질환이 있는 PHTS 대상자는 NCEP ATP III(National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) 지침에 정의된 대로 공복 시 저밀도 지단백(LDL) 및 트리글리세라이드 수치를 조절해야 합니다. 자세한 내용은 섹션 3.5를 참조하십시오.
  13. 환자는 수술을 포함한 이전 치료와 관련된 모든 급성 독성에서 회복되어야 합니다. 독성은 1등급 미만이거나 기준선으로 돌아가야 합니다.
  14. 환자가 연구 약물 시작 2주 이내에 동의를 철회하는 경우, 환자는 동의서를 재서명하고 중앙 등록 사무소(CRO)를 통해 재등록함으로써 주임 시험자(PI)의 재량에 따라 연구 재진입을 요청할 수 있습니다. 초기 기본 연구. 연구 기간 동안(동의 철회 전) 복용한 시롤리무스는 그렇지 않으면 등록을 배제하는 이전의 시롤리무스 요법으로 간주되지 않습니다.

제외 기준:

  1. 시롤리무스가 배아 또는 태아 또는 젖먹이에게 잠재적으로 해로운 영향을 미칠 수 있는 임산부 또는 수유부.
  2. 화학요법제 또는 생물학적 제제 또는 방사선 요법과의 모든 동시 요법.
  3. 처방된 코르티코스테로이드 이외의 면역억제제를 복용하는 환자(프레드니손 20mg/d를 초과하지 않아야 함).
  4. 다음 사이토크롬 P450 3A4(CYP3A4) 억제제를 사용 중이고 연구 기간 동안 이러한 약물을 다른 동등한 약물로 대체할 수 없는 환자: 프로테아제 억제제, 사이클로스포린, 플루코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 메토클로프라미드, 펠로디핀, 니페디핀, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 자몽 주스, 세인트 존스 워트.
  5. 지난 30일 이내에 생백신을 접종한 환자.
  6. 시롤리무스와 항레트로바이러스 약물 사이의 잠재적인 약물 상호작용 및 HIV 환자의 면역 체계에 대한 단일 제제 시롤리무스의 알려지지 않은 영향으로 인해 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 혈청양성 환자.
  7. 간질성 폐질환 또는 폐렴 환자.
  8. 출혈 체질 환자.
  9. 이전 또는 활성 폐포자충(PJP) 폐렴 환자.
  10. 이전에 라파마이신, 라파마이신 유사체 또는 기타 mTOR 억제제를 사용한 환자.
  11. 여러 번 반복되는 생검을 수행하는 데 동의하지 않는 환자.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 해당 없음
  • 중재 모델: 단일 그룹 할당
  • 마스킹: 없음(오픈 라벨)

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 시롤리무스 환자
28일 치료 주기로 매일 sirolimus 6mg을 경구 부하 용량으로, 2mg을 경구로 투여합니다. 암이 없는 환자는 허용할 수 없는 부작용이 발생하지 않는 한 총 2주기(56일) 동안 약물을 복용합니다. 암 환자는 질병이 악화되거나 용인할 수 없는 부작용이 발생할 때까지 주기 2 이후에도 시롤리무스를 계속할 수 있습니다.
방사능: 플루데옥시글루코스 F 18
Fludeoxyglucose는 PET 스캔을 수행하기 위한 주사로 사용되는 방사성 물질/화합물입니다.
다른 이름들:
  • FDG-18
의약품: 시롤리무스
28일 치료 주기로 매일 sirolimus 6mg을 경구 부하 용량으로, 2mg을 경구로 투여합니다. 암이 없는 환자는 허용할 수 없는 부작용이 발생하지 않는 한 총 2주기(56일) 동안 약물을 복용합니다. 암 환자는 질병이 악화되거나 용납할 수 없는 부작용이 발생할 때까지 2주기 이후에도 시롤리무스를 계속 사용할 수 있습니다.
다른 이름들:
  • 라파뮨
다른: 임상 비디오 촬영
이 검사에는 움직임, 균형 및 조정을 제어하는 ​​소뇌 기능 검사가 포함됩니다.

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
면역조직화학으로 평가한 양성 및 악성 종양 조직의 생화학적 변화.
기간: 기준선, 14일 및 56일
생화학적 변화는 특정 단백질 수준(예: 세포 성장에 중요한 P-AKT(phosphorylated AKT), 총 S6, P-S6 및 P-4E-BP1). 이들은 염색된 조직 샘플을 수집하고 현미경으로 단백질 수준을 측정하여 측정됩니다. 채점은 염색의 분포 및 강도를 기반으로 합니다. 분포는 0(0%), 1(1% ~ 50%) 및 2(51% ~ 100%)로 점수를 매겨 단일 코어에서 관심 있는 양성 세포의 백분율을 나타냅니다. 신호의 강도는 1(약함), 2(보통) 및 3(강함)으로 점수가 매겨집니다. 분포 점수와 강도 점수는 총 점수(TS)로 합산됩니다.
기준선, 14일 및 56일
부작용이 있는 참가자 수
기간: 47개월
부작용이 있는 참가자 수는 다음과 같습니다.
47개월

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

National Cancer Institute (NCI)

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

유용한 링크

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작

2008년 7월 1일

기본 완료 (실제)

2012년 10월 1일

연구 완료 (실제)

2012년 10월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2009년 9월 3일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2009년 9월 3일

처음 게시됨 (추정)

2009년 9월 4일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (추정)

2015년 9월 30일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2015년 9월 29일

마지막으로 확인됨

2013년 7월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • 080151
  • 08-C-0151

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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