Sirolimus para tratar el síndrome de Cowden y otros síndromes tumorales hamartomatosos PTEN

-CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

1. Los pacientes deben tener una mutación documentada de fosfatasa de línea germinal y homólogo de tensina eliminada en el cromosoma 10 (PTEN) realizada en un laboratorio aprobado por las Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA).
2. Los pacientes deben cumplir con los criterios clínicos para el síndrome de Cowden.
3. Los pacientes deben tener la capacidad de dar su consentimiento informado y demostrar su voluntad de cumplir con un régimen oral.
4. Los pacientes deben tener al menos 6 sitios susceptibles de biopsia dentro de la piel y/o tracto gastrointestinal (GI) y/o tumor maligno accesible (para pacientes con malignidad) y estar de acuerdo con la biopsia de estos sitios antes y después de la administración de sirolimus.
5. No es necesario que los pacientes tengan tumores malignos, pero si los tienen, deben haber recaído o no haber respondido a la terapia estándar, y el estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida. Los pacientes a los que se les diagnostica cáncer como consecuencia de una tomografía por emisión de positrones (PET)/tomografía computarizada (TC) inicial serán tratados de acuerdo con la ilustración del diagrama de flujo.
6. Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia en los 28 días anteriores a la inscripción.
7. Edad mayor o igual a 18 años.
8. Puntaje de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) menor o igual a 2.
9. Una supervivencia esperada mayor o igual a 3 meses.
10. Los pacientes deben dar su consentimiento para el uso de anticonceptivos de barrera efectivos durante el curso del tratamiento y durante los tres meses posteriores a la interrupción del tratamiento.

11. Los pacientes deben tener una función normal de los órganos y la médula como se define a continuación:

    • recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1500/mL.
    • plaquetas mayores o iguales a 100.000/mL.
    • bilirrubina total inferior a 1,5 veces el límite superior de la normalidad institucional.
    • Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) inferior o igual a 2,5 veces el límite superior de la normalidad institucional.
    • Alanina aminotransferasa (ALT) transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) inferior o igual a 2,5 veces el límite superior de la normalidad institucional.
    • Creatinina inferior a 1,5 veces el límite superior de la normalidad institucional.
12. Los sujetos con PHTS con enfermedad hamartomatosa benigna deben tener niveles controlados de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos en ayunas, según lo definido por las pautas del Panel de Tratamiento de Adultos del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol III (NCEP ATP III). Consulte la sección 3.5 para obtener más detalles.
13. Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda relacionada con tratamientos previos, incluida la cirugía. La toxicidad debe ser < grado 1 o regresar a la línea de base.
14. Si un paciente retira el consentimiento dentro de las dos semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, puede solicitar volver a ingresar al estudio a discreción de los investigadores principales (PI) al volver a firmar el consentimiento y volver a registrarse a través de la Oficina Central de Registro (CRO) usando los estudios iniciales de referencia. El sirolimus tomado durante el período de estudio (antes de la retirada del consentimiento) no se considerará como tratamiento previo con sirolimus que, de lo contrario, excluiría la inscripción.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, debido a los efectos potencialmente nocivos de sirolimus en el embrión, el feto o el niño lactante.
2. Cualquier terapia concurrente con agentes quimioterapéuticos o agentes biológicos o radioterapia.
3. Pacientes que toman agentes inmunosupresores distintos de los corticosteroides prescritos, que no deben exceder el equivalente a 20 mg/d de prednisona.
4. Pacientes que toman los siguientes inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y no pueden reemplazar estos medicamentos con otros medicamentos equivalentes durante el período del estudio: inhibidores de la proteasa, ciclosporina, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, metoclopramida, felodipina, nifedipina, carbamazepina, fenobarbital, jugo de toronja y hierba de San Juan.
5. Pacientes que han recibido vacunas vivas en los últimos 30 días.
6. Pacientes con seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), debido a posibles interacciones farmacológicas entre el sirolimus y los medicamentos antirretrovirales, así como a los efectos desconocidos del sirolimus como agente único sobre el sistema inmunitario en pacientes con VIH.
7. Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
8. Pacientes con diátesis hemorrágica.
9. Pacientes con neumonía previa o activa por Pneumocystis jirovecii (PJP).
10. Pacientes con uso previo de rapamicina, un análogo de rapamicina u otro inhibidor de mTOR.
11. Pacientes que no estén de acuerdo en que se les realicen múltiples biopsias repetidas.