Sirolimus zur Behandlung des Cowden-Syndroms und anderer hamartomatöser PTEN-Tumorsyndrome

-EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Bei den Patienten muss eine dokumentierte Keimbahnphosphatase und ein Tensin-Homolog deletiert auf Chromosom 10 (PTEN)-Mutation vorliegen, die in einem von Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) zugelassenen Labor durchgeführt wurden.
2. Die Patienten müssen die klinischen Kriterien für das Cowden-Syndrom erfüllen.
3. Die Patienten müssen in der Lage sein, eine Einverständniserklärung nach Aufklärung abzugeben und die Bereitschaft zu zeigen, sich an ein orales Regime zu halten.
4. Die Patienten müssen mindestens 6 für eine Biopsie zugängliche Stellen innerhalb der Haut und/oder des Gastrointestinaltrakts (GI) und/oder eines zugänglichen bösartigen Tumors (bei Patienten mit Malignität) aufweisen und der Biopsie dieser Stellen vor und nach der Verabreichung von Sirolimus zustimmen.
5. Die Patienten müssen keine bösartigen Tumore haben, aber wenn sie einen haben, müssen sie einen Rückfall erlitten haben oder auf die Standardtherapie nicht angesprochen haben, und der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den keine kurative Therapie bekannt ist. Patienten, bei denen infolge einer ersten Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/Computertomographie (CT)-Scan Krebs diagnostiziert wird, werden gemäß der Abbildung des Flussdiagramms behandelt.
6. Die Patienten dürfen in den 28 Tagen vor der Aufnahme keine Chemotherapie erhalten haben.
7. Alter größer oder gleich 18 Jahre.
8. Leistungspunktzahl der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von kleiner oder gleich 2.
9. Eine erwartete Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten.
10. Die Patientinnen müssen der Anwendung einer wirksamen barrierebasierten Empfängnisverhütung während der Behandlung und für drei Monate nach Beendigung der Behandlung zustimmen.

11. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

    • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/ml.
    • Blutplättchen größer oder gleich 100.000/ml.
    • Gesamtbilirubin weniger als das 1,5-fache der Obergrenze des institutionellen Normalwertes.
    • Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der Obergrenze des institutionellen Normalwertes.
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der Obergrenze des institutionellen Normalwertes.
    • Kreatinin weniger als das 1,5-fache der Obergrenze des institutionellen Normalwertes.
12. PHTS-Patienten mit gutartiger hamartomatöser Erkrankung müssen kontrollierte Nüchtern-Low-Density-Lipoprotein (LDL)- und Triglyceridspiegel haben, wie in den Richtlinien des National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) definiert. Weitere Einzelheiten finden Sie in Abschnitt 3.5.
13. Die Patienten müssen sich von jeglicher akuter Toxizität im Zusammenhang mit früheren Behandlungen, einschließlich Operationen, erholt haben. Die Toxizität sollte < Grad 1 sein oder auf den Ausgangswert zurückkehren.
14. Wenn ein Patient seine Einwilligung innerhalb von zwei Wochen nach Beginn des Studienmedikaments widerruft, kann er/sie nach Ermessen des Hauptprüfarztes (PI) beantragen, erneut in die Studie einzutreten, indem er die Einwilligung erneut unterschreibt und durch das Central Registration Office (CRO) erneut registriert wird die ersten Grundlagenstudien. Sirolimus, das während des Studienzeitraums (vor dem Widerruf der Einwilligung) eingenommen wird, wird nicht als vorherige Sirolimus-Therapie angesehen, die andernfalls die Einschreibung ausschließen würde.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Schwangere oder stillende Frauen aufgrund potenziell schädlicher Wirkungen von Sirolimus auf den Embryo oder Fötus oder das stillende Kind.
2. Jede gleichzeitige Therapie mit Chemotherapeutika oder biologischen Wirkstoffen oder Strahlentherapie.
3. Patienten, die andere Immunsuppressiva als verschriebene Kortikosteroide einnehmen, die das Äquivalent von 20 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen.
4. Patienten, die die folgenden Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitoren einnehmen und diese Medikamente für den Zeitraum der Studie nicht durch andere gleichwertige Medikamente ersetzen können: Protease-Inhibitoren, Cyclosporin, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Metoclopramid, Felodipin, Nifedipin, Carbamazepin, Phenobarbital, Grapefruitsaft und Johanniskraut.
5. Patienten, die in den letzten 30 Tagen Lebendimpfstoffe erhalten haben.
6. Patienten mit Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV) aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Sirolimus und antiretroviralen Medikamenten sowie der unbekannten Wirkungen von Sirolimus als Einzelwirkstoff auf das Immunsystem bei HIV-Patienten.
7. Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis.
8. Patienten mit Blutungsdiathese.
9. Patienten mit früherer oder aktiver Pneumocystis jirovecii (PJP)-Pneumonie.
10. Patienten mit vorheriger Anwendung von Rapamycin, einem Rapamycin-Analogon oder einem anderen mTOR-Inhibitor.
11. Patienten, die der Durchführung mehrerer wiederholter Biopsien nicht zustimmen.