Badanie bezpieczeństwa X-82 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie zaawansowanego nowotworu litego, który nie odpowiada na standardowe terapie lub dla którego nie ma skutecznej terapii.
• Faza kohorty ekspansji: potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nawracający surowiczy lub jasnokomórkowy gruczolakorak jajnika, rak jajowodu lub pierwotny rak otrzewnej, dla którego w opinii badacza nie ma dostępnej standardowej terapii leczniczej.
• Wynik Statusu wydajności Wschodniej Grupy Spółdzielczej (ECOG) 0 lub 1.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni.
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych.
• Odpowiednia funkcja układu narządów.
• Pacjenci płci męskiej chętni do stosowania odpowiednich środków antykoncepcyjnych.
• Pacjentki, które nie mogą zajść w ciążę oraz pacjentki w wieku rozrodczym, które zgodzą się na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych i u których wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu jest ujemny w ciągu 24 godzin przed początkowym leczeniem próbnym.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną lub dającą się ocenić chorobę.
• Faza kohorty ekspansji: Pacjenci z histologią surowiczą muszą mieć poziom CA 125 ≥ 2x ULN w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem X-82. Pacjenci z podwyższonym poziomem CA 125 na początku badania nie muszą mieć mierzalnej choroby według kryteriów RECIST. Pacjenci z histologią jasnokomórkową, u których nie występuje podwyższony poziom CA 125, muszą mieć mierzalną chorobę.
• Pacjenci muszą być w wieku ≥ 18 lat.
• Pacjenci przystępujący do tego badania muszą być gotowi dostarczyć tkankę z poprzedniej biopsji guza (jeśli jest dostępna) do testów korelacyjnych. Jeśli tkanka nie jest dostępna, pacjent nadal będzie kwalifikował się do włączenia do badania. W kohorcie ekspansyjnej pacjenci zostaną również poproszeni o poddanie się biopsji przed leczeniem, ale nie będą jej wymagać.
• Chęć i zdolność do przestrzegania procedur próbnych i uzupełniających.
• Zdolność zrozumienia charakteru tego badania i wyrażenia pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci aktualnie otrzymujący terapię przeciwnowotworową (tj. chemioterapię, radioterapię, immunoterapię, terapię biologiczną, terapię hormonalną [z wyjątkiem agonistów LHRH w raku prostaty], zabieg chirurgiczny i/lub embolizację guza).
• Stosowanie badanego leku w ciągu 21 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed podaniem pierwszej dawki X-82. Wymagane jest co najmniej 10 dni pomiędzy przerwaniem podawania badanego leku a podaniem X-82. Ponadto, jakakolwiek toksyczność związana z lekiem powinna powrócić do stopnia 1 lub niższego.
• Jakakolwiek poważna operacja, radioterapia lub immunoterapia w ciągu ostatnich 21 dni (dozwolona jest ograniczona radioterapia paliatywna ≥2 tygodnie). Schematy chemioterapii z opóźnioną toksycznością w ciągu ostatnich 4 tygodni (lub w ciągu ostatnich 6 tygodni w przypadku wcześniejszego podawania nitrozomocznika lub mitomycyny C). Schematy chemioterapii podawane w sposób ciągły lub co tydzień z ograniczonym potencjałem opóźnionej toksyczności w ciągu ostatnich 2 tygodni.
• Pacjenci ze stwierdzoną alergią lub opóźnioną reakcją nadwrażliwości na leki chemicznie podobne do X-82 (sunitynib, sorafenib lub pazopanib) lub na substancję czynną X-82.
• Jednoczesne stosowanie leków z ryzykiem wydłużenia odstępu QTc i (lub) torsades de pointes.
• Jednoczesne stosowanie leków ziołowych (np. ziele dziurawca, kava, efedryna (ma huang), ginko biloba) co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i przez cały udział w badaniu.
• Pacjenci z rozpoznanymi przerzutami do OUN, chyba że przerzuty są leczone i stabilne, a pacjenci nie wymagają steroidów ogólnoustrojowych
• Leczenie dawkami terapeutycznymi antykoagulantów z grupy kumaryny (maksymalna dozwolona dawka dobowa 1 mg dla drożności portu). Dozwolona będzie heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Obecność czynnej choroby żołądkowo-jelitowej (GI) lub innego stanu, który będzie znacząco zakłócał wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie X-82.
• Zmniejszona czynność lewej komory na początku badania zdefiniowana jako LVEF <50% na podstawie badania echokardiograficznego lub badania MUGA.
• Pacjenci, u których wcześniej wystąpił zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa 3 lub 4 wg NYHA), zakrzepica tętnicza, udar naczyniowy mózgu lub przemijające niedokrwienie w ciągu 60 dni przed 1. dniem cyklu 1.
• Pacjenci z niedostatecznie kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (zdefiniowanym jako BP > 150/100) stosujący lub niestosujący aktualnie stosowane leki przeciwnadciśnieniowe. Pacjenci z dodatkowymi czynnikami ryzyka wystąpienia Torsades de Pointes w wywiadzie (np. rodzinny zespół wydłużonego odstępu QT, niewydolność serca, przerost lewej komory, wolne bicie serca (<45 uderzeń na minutę).
• Pacjent z odstępem QTcF ≥450 ms lub innymi istotnymi nieprawidłowościami w EKG według uznania badacza.
• Poważna aktywna infekcja w czasie leczenia lub inny poważny stan chorobowy, który mógłby zaburzyć zdolność pacjenta do otrzymania leczenia zgodnego z protokołem.
• Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu.
• Warunek współistniejący, który zdaniem badacza zagroziłby przestrzeganiu protokołu
• Niezdolność lub niechęć do przestrzegania procedur badania i/lub obserwacji określonych w protokole
• Pacjenci z nietolerancją lub znaczną toksycznością inhibitora(ów) kinazy tyrozynowej (TKI) VEGFR w wywiadzie.
• Pacjenci przystępujący do ekspansji po ustaleniu MTD są ograniczeni do wcześniejszego leczenia jednym TKI anty-VEGFR