Estudio de seguridad de X-82 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de neoplasia maligna de tumor sólido avanzado que no responde a las terapias estándar o para el cual no existe una terapia eficaz.
• Fase de cohorte de expansión: adenocarcinoma de ovario epitelial de células claras o seroso recurrente confirmado histológica o citológicamente, carcinoma de las trompas de Falopio o carcinoma peritoneal primario para el cual no existe una terapia estándar curativa disponible, en opinión del investigador.
• Puntuación de estado de desempeño del Grupo Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
• Función adecuada del sistema de órganos.
• Pacientes varones dispuestos a utilizar medidas anticonceptivas adecuadas.
• Pacientes mujeres que no están en edad fértil y pacientes mujeres en edad fértil que aceptan usar medidas anticonceptivas adecuadas y que tienen una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 24 horas previas al tratamiento de prueba inicial.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
• Fase de cohorte de expansión: los pacientes con histología serosa deben tener un nivel de CA 125 ≥ 2x ULN dentro de los 14 días anteriores al inicio de X-82. No se requiere que los pacientes con niveles elevados de CA 125 al inicio del estudio tengan una enfermedad medible según los criterios RECIST. Los pacientes con histología de células claras que no tienen un nivel elevado de CA 125 deben tener una enfermedad medible.
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad.
• Los pacientes que ingresen a este estudio deben estar dispuestos a proporcionar tejido de una biopsia tumoral previa (si está disponible) para las pruebas correlativas. Si no hay tejido disponible, el paciente seguirá siendo elegible para inscribirse en el estudio. Para la cohorte de expansión, también se solicitará a los pacientes, pero no se requerirá, que se sometan a una biopsia previa al tratamiento.
• Voluntad y capacidad para cumplir con los procedimientos de prueba y seguimiento.
• Capacidad para comprender la naturaleza de este ensayo y dar su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que actualmente reciben terapia contra el cáncer (es decir, quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal [con la excepción de los agonistas de la LHRH para el cáncer de próstata], cirugía y/o embolización tumoral).
• Uso de un fármaco en investigación dentro de los 21 días o 5 semividas (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de X-82. Se requiere un mínimo de 10 días entre la terminación del fármaco en investigación y la administración de X-82. Además, cualquier toxicidad relacionada con el fármaco debería haberse recuperado hasta el grado 1 o menos.
• Cualquier cirugía mayor, radioterapia o inmunoterapia en los últimos 21 días (se permite radiación paliativa limitada ≥2 semanas). Regímenes de quimioterapia con toxicidad retardada en las últimas 4 semanas (o en las últimas 6 semanas para nitrosourea o mitomicina C anteriores). Regímenes de quimioterapia administrados de forma continua o semanal con un potencial limitado de toxicidad retardada en las últimas 2 semanas.
• Pacientes con alergia conocida o reacción de hipersensibilidad retardada a fármacos químicamente relacionados con X-82 (sunitinib, sorafenib o pazopanib) o al ingrediente activo de X-82.
• Uso concomitante de fármacos con riesgo de prolongar el QTc y/o Torsades de Pointes.
• El uso concomitante de medicamentos a base de hierbas (es decir, Hierba de San Juan, Kava, efedra (ma huang), ginko biloba) al menos 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la participación en el ensayo.
• Pacientes con metástasis del SNC conocidas, a menos que las metástasis estén tratadas y estables y los pacientes no requieran esteroides sistémicos
• Tratamiento con dosis terapéuticas de anticoagulantes de tipo cumarínico (dosis máxima diaria permitida de 1 mg para permeabilidad de la línea de puerto permitida). Se permitirá la heparina de bajo peso molecular (HBPM).
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Presencia de enfermedad gastrointestinal (GI) activa u otra condición que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de X-82.
• Disminución de la función ventricular izquierda al ingreso al estudio definida como FEVI <50 % por ecocardiograma o exploración MUGA.
• Pacientes que hayan experimentado previamente infarto de miocardio, angina grave/inestable, bypass arterial coronario/periférico, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase 3 o 4 de la New York Heart Association [NYHA]), trombosis arterial, accidente cerebrovascular o isquemia transitoria, en los 60 días antes del Día 1 del Ciclo 1.
• Pacientes con hipertensión inadecuadamente controlada (definida como PA > 150/100) con o sin medicamentos antihipertensivos actuales. Pacientes con antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsades de Pointes (p. síndrome de QT prolongado familiar, insuficiencia cardíaca, hipertrofia ventricular izquierda, frecuencia cardíaca lenta (<45 lpm).
• Paciente con un intervalo QTcF ≥450 ms u otras anomalías significativas en el ECG según lo determine el investigador.
• Una infección activa grave en el momento del tratamiento u otra afección médica subyacente grave que afectaría la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo.
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.
• Condición concurrente que a juicio del investigador pondría en peligro el cumplimiento del protocolo
• Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los procedimientos de estudio y/o seguimiento descritos en el protocolo
• Pacientes con antecedentes de intolerancia o toxicidad significativa con los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) VEGFR.
• Los pacientes que ingresan a la expansión después de la determinación de MTD están limitados al tratamiento previo con un TKI anti-VEGFR