Bezpieczeństwo i skuteczność Clenbuterolu u osób z późną postacią choroby Pompego i otrzymujących enzymatyczną terapię zastępczą

Jest to 52-tygodniowe, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy I/II z klenbuterolem wspomagającym w LOPD (Tabela 2, Część 6). Wszyscy pacjenci zostaną poddani ocenie w Tygodniu 0 i Tygodniu 6 w celu ustalenia linii bazowej dla testów funkcji motorycznych. W 6. tygodniu uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 3:2 do grupy otrzymującej clenbuterol lub placebo i ocenieni pod kątem bezpieczeństwa i skuteczności podczas wizyt w 12. i 18. tygodniu. Investigational Drug Service będzie utrzymywać metodę podwójnej ślepej próby, dostarczając badany lek lub placebo (tabletki nadmiernie kapsułkowane) bezpośrednio pacjentom. Podawanie leku (lub placebo) zostanie rozpoczęte podczas wizyty w 6. tygodniu w sposób etapowy (najpierw raz dziennie, a następnie dwa razy na dobę), a dawka zostanie zwiększona podczas wizyty w 12. tygodniu w podobny sposób etapami, aby zminimalizować zdarzenia niepożądane i związane z nimi wyniszczenie. Wszyscy uczestnicy wrócą na wizytę końcową po łącznie 52 tygodniach badania.

Jeśli chodzi o standard opieki, pacjent będzie miał dwie wizyty kliniczne (płatne z winy uczestnika i/lub towarzystwa ubezpieczeniowego uczestnika), jedną na początku przyjmowania badanego leku (poziom wyjściowy) i jedną na zakończenie badania (52 tygodnie). Badany lek zostanie rozpoczęty podczas „tygodnia wolnego”, około jednego tygodnia po podaniu dawki ERT, a ERT będzie kontynuowana przez cały czas trwania badania. Następnie wizyty studyjne będą odbywać się w „tygodniu wolnym”. Wizyty w 6, 12 i 18 tygodniu będą wizytami badawczymi (nie obciążającymi uczestnika i/lub jego towarzystwa ubezpieczeniowego) w celu określenia ogólnego stanu zdrowia pacjenta i zmierzenia wczesnych oznak poprawy motorycznej. Początkowa dawka clenbuterolu będzie wynosić 40 mcg doustnie każdego ranka przez jeden tydzień, a następnie 40 mcg BID przez następne 5 tygodni, aż do wizyty w 12 tygodniu. Jeśli dawka 40 mcg BID doustnie jest dobrze tolerowana, dawka zostanie zwiększona do 80 mcg każdego ranka/40 mcg każdego wieczoru przez jeden tydzień, a następnie 80 mcg BID przez następne 5 tygodni, aż do wizyty w 18. tygodniu. Jeśli dawka 80 mcg dwa razy na dobę jest tolerowana w 18. tygodniu, pacjent będzie kontynuował przyjmowanie tej dawki do 52. tygodnia.

Zgodność zostanie omówiona podczas wizyt w 6., 12. i 18. tygodniu. Pacjent będzie miał wizyty telefoniczne w tygodniu 1, 7, 13, 36 i 52, a następnie zostanie omówiona zgodność. Będziemy dzwonić do pacjentów codziennie przez pierwszy tydzień po rozpoczęciu podawania badanego leku (tydzień 7) i zwiększaniu dawki (tydzień 13), aby wesprzeć pacjentów we wczesnych działaniach niepożądanych tachyfilaksji, które mogą prowadzić do przedwczesnego przerwania leczenia. W 36. tygodniu odbędzie się rozmowa telefoniczna w celu monitorowania zgodności. Osoby, które przyznają się do niezgodności, pominięcia >6 dawek badanego leku, zostaną uznane za nieprzestrzegające zaleceń i wycofane z badania. Pacjenci zostaną wezwani w Tygodniu 1 i Tygodniu 52, 3 dni po biopsji mięśnia. Wszystkie rozmowy telefoniczne będą przeglądać zdarzenia niepożądane (tabela).

Skuteczność leczenia clenbuterolem podczas ERT u pacjentów z LOPD zostanie oceniona z badaniem funkcji mięśni i płuc jako pierwszorzędowymi punktami końcowymi. Drugi punkt końcowy, biomarker Glc4 w moczu, będzie monitorowany, gdy pacjenci będą oceniani na początku badania, w 18. i 52. tygodniu. Wpływ zwiększonego wychwytu GAA, w którym pośredniczy CI-MPR, zostanie przeanalizowany przez porównanie funkcji mięśni, funkcji płuc i korekcji biochemicznej mięśni u pacjentów z LOPD leczonych ERT, zarówno przed, jak i podczas jednoczesnej terapii β2 agonistą.