Seguridad y eficacia del clembuterol en personas con enfermedad de Pompe de aparición tardía y que reciben terapia de reemplazo enzimático
Una investigación clínica de la seguridad y eficacia del clembuterol en la función motora en personas con enfermedad de Pompe de aparición tardía y que reciben terapia de reemplazo enzimático
Fuente de financiación - FDA OOPD
El propósito de este estudio es investigar la seguridad y eficacia del clembuterol sobre la función motora en personas con enfermedad de Pompe de aparición tardía (LOPD) que reciben tratamiento con terapia de reemplazo enzimático (ERT).
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio Fase I/II doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de 52 semanas de clembuterol adyuvante en LOPD (Tabla 2, Sección 6). Todos los sujetos serán evaluados en la Semana 0 y la Semana 6 para establecer una línea de base para las pruebas de función motora. En la semana 6, los sujetos se aleatorizarán 3:2 a clembuterol o placebo y se evaluará su seguridad y eficacia durante las visitas de las semanas 12 y 18. El Servicio de Medicamentos en Investigación mantendrá el doble ciego proporcionando el fármaco del estudio o el placebo (tabletas sobreencapsuladas) directamente a los sujetos. El fármaco (o el placebo) se iniciará en la visita de la semana 6 de forma escalonada (primero una vez al día y luego dos veces al día), y la dosis se aumentará en la visita de la semana 12 de forma escalonada similar para minimizar los eventos adversos y la deserción relacionada. Todos los sujetos regresarán para una visita final después de un total de 52 semanas en el estudio.
En términos de atención estándar, el sujeto tendrá dos visitas clínicas (a cargo del sujeto y/o de la compañía de seguros del sujeto), una al inicio del fármaco del estudio (línea de base) y otra al finalizar el estudio (52 semanas). Se intentará iniciar el fármaco del estudio durante la "semana libre", aproximadamente una semana después de una dosis de ERT, y la ERT continuará durante la duración del estudio. A partir de entonces, las visitas de estudio se realizarán durante la "semana libre". Las visitas de las semanas 6, 12 y 18 serán visitas de investigación (no se cobrarán al sujeto ni a la compañía de seguros del sujeto) para determinar el estado de salud general del sujeto y medir los primeros signos de mejora motora. La dosis inicial de clembuterol será de 40 mcg por vía oral cada mañana durante una semana, seguida de 40 mcg BID durante las próximas 5 semanas hasta la visita de la semana 12. Si los 40 mcg BID por vía oral se toleran bien, la dosis se aumentará a 80 mcg cada mañana/40 mcg cada noche durante una semana, seguida de 80 mcg BID durante las próximas 5 semanas hasta la visita de la semana 18. Si se toleran 80 mcg dos veces al día en la semana 18, el sujeto continuará con esa dosis hasta la semana 52.
El cumplimiento se discutirá en las visitas de la Semana 6, la Semana 12 y la Semana 18. El sujeto tendrá visitas telefónicas durante las semanas 1, 7, 13, 36 y 52, y luego se discutirá el cumplimiento. Llamaremos a los sujetos diariamente durante la primera semana después del inicio del fármaco del estudio (semana 7) y el aumento de la dosis (semana 13) para ayudar a los sujetos a superar los efectos adversos tempranos de la taquifilaxia que pueden conducir a una terminación prematura. Se realizará una llamada provisional durante la semana 36 para monitorear el cumplimiento. Los sujetos que admitan incumplimiento, omitan >6 dosis del fármaco del estudio, se considerarán incumplidores y se retirarán del estudio. Se llamará a los sujetos durante la semana 1 y la semana 52, 3 días después de la biopsia muscular. Todas las llamadas telefónicas revisarán AE (Tabla).
La eficacia del tratamiento con clenbuterol durante la ERT en pacientes con LOPD se evaluará con pruebas de función muscular y pulmonar como criterios de valoración primarios. Se controlará un criterio de valoración secundario, el biomarcador Glc4 urinario, cuando los sujetos se evalúen al inicio del estudio, la semana 18 y la semana 52. El impacto de la captación mejorada de GAA mediada por CI-MPR se analizará comparando la función muscular, la función pulmonar y la corrección bioquímica del músculo en sujetos con LOPD tratados con ERT, tanto antes como durante la terapia simultánea con agonistas β2.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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North Carolina
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Durham, North Carolina, Estados Unidos, 27710
- Duke University Medical Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diagnóstico de la enfermedad de Pompe mediante ensayo de alfa-glucosidasa ácida en sangre y secuenciación del gen de alfa-glucosidasa ácida,
- Edad: 18+ años al momento de la inscripción,
- Recibir ERT a la dosis estándar (20 mg/kg cada 2 semanas) durante al menos 52 semanas,
- Los sujetos son capaces de dar su consentimiento por escrito.
Criterio de exclusión:
- Ventilación invasiva continua (a través de traqueotomía o tubo endotraqueal)
- Enfermedad clínicamente relevante dentro de las dos semanas posteriores a la inscripción, incluida fiebre > 38,2 C, vómitos más de una vez en 24 horas, convulsiones u otros síntomas que se consideren contraindicativos para una nueva terapia.
- Cardiopatía crónica (infarto de miocardio, arritmia, cardiomiopatía)
- Taquicardia
- Antecedentes de trastorno convulsivo
- Hipertiroidismo
- Feocromocitoma
- El embarazo
- Historia de la diabetes
- Antecedentes de hipersensibilidad a los fármacos agonistas beta 2 como albuterol, levalbuterol (Xopenex), bitolterol (Tornalate), pirbuterol (Maxair), terbutalina, salmeterol (Serevent),
- Pacientes en un horario no estándar para ERT; por ejemplo, infusiones semanales en lugar de infusiones cada dos semanas.
- Tratamiento para el asma en los últimos 12 meses.
Está prohibido el uso de los siguientes medicamentos concomitantes durante el estudio:
- diuréticos (píldora de agua);
- digoxina (digitalis, Lanoxin);
- bloqueadores beta como atenolol (Tenormin), metoprolol (Lopressor) y propranolol (Inderal);
- antidepresivos tricíclicos como amitriptilina (Elavil, Etrafon), doxepina (Sinequan), imipramina (Janimine, Tofranil) y nortriptilina (Pamelor);
- Inhibidores de la monoaminooxidasa como isocarboxazid (Marplan), fenelzina (Nardil), rasagilina (Azilect), selegilina (Eldepryl, Emsam) o tranilcipromina (Parnate); o
- otros broncodilatadores como albuterol, levalbuterol (Xopenex), bitolterol (Tornalate), pirbuterol (Maxair), terbutalina (Brethine, Bricanyl), salmeterol (Serevent), isoetherine (Bronkometer), metaproterenol (Alupent, Metaprel) o isoproterenol (Isuprel Mistometer ).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Clenbuterol
Inicialmente, 40 mcg cada mañana durante una semana.
Luego, aumente a 40 mcg BID durante las próximas 5 semanas.
Si se tolera, aumentará a 80 mcg por la mañana y 40 mcg por la noche durante una semana.
Luego, el último aumento de dosis será de 80 mcg BID hasta la semana 52.
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Otros nombres:
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Comparador de placebos: Comparador de placebos
Inicialmente, una cápsula cada mañana durante una semana.
Luego, aumente a una cápsula BID durante las próximas 5 semanas.
Si se tolera, aumentará a dos cápsulas por la mañana y una cápsula por la noche durante una semana.
Luego, el último aumento de dosis será de dos cápsulas BID hasta la semana 52.
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Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con un cambio en la creatina cinasa (CK) que refleja un empeoramiento de la afectación muscular
Periodo de tiempo: Cualquier punto hasta la semana 52
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Empeoramiento de la afectación muscular, definido por un aumento >3x de la CK desde el inicio que es >2x el límite superior de lo normal
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Cualquier punto hasta la semana 52
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Número de participantes con un cambio en la aspartato aminotransferasa (AST), la alanina transaminasa (ALT) y la bilirrubina que representa toxicidad hepática
Periodo de tiempo: Cualquier punto hasta la semana 52
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Toxicidad hepática, definida por un aumento > 3 veces en AST o ALT de los valores basales respectivos y/o un aumento en la bilirrubina directa, indirecta o total de > 3 veces el límite superior normal
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Cualquier punto hasta la semana 52
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la prueba de caminata de 6 minutos
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 18
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Evaluar la tolerancia al ejercicio en los pacientes del estudio; prueba administrada por fisioterapeuta.
Se pidió a los sujetos que caminaran durante 6 minutos, sin ayuda.
La distancia recorrida se registró en metros.
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Línea de base, semana 18
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Cambio en la prueba de caminata de 6 minutos
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 52
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Evaluar la tolerancia al ejercicio en los pacientes del estudio; prueba administrada por fisioterapeuta.
Se pidió a los sujetos que caminaran durante 6 minutos, sin ayuda.
La distancia recorrida se registró en metros.
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Línea de base, semana 52
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Cambio en la capacidad vital forzada (FVC) en las pruebas de función pulmonar
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 18
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La capacidad vital forzada (FVC) es la cantidad total de aire exhalado durante la prueba de función pulmonar.
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Línea de base, semana 18
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Cambio en la capacidad vital forzada (FVC) en las pruebas de función pulmonar
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 52
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La capacidad vital forzada (FVC) es la cantidad total de aire exhalado durante la prueba de función pulmonar.
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Línea de base, semana 52
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Cambio en el biomarcador Glc4 urinario
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 18
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El biomarcador Glc4 se mide en la orina y se correlaciona con el contenido de glucógeno muscular.
Es una medida no invasiva que sirve como biomarcador para la enfermedad de Pompe.
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Línea de base, semana 18
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Cambio en el biomarcador Glc4 urinario
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 52
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Línea de base, semana 52
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GSGC (Marcha, Escaleras, Gowers, Salir de una silla).
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 18 y semana 52
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El GSGC es una evaluación basada en criterios diseñada para medir el estado funcional y el cambio en la función motora gruesa a lo largo del tiempo y, en particular, para medir el cambio clínicamente relevante.
Consta de 4 componentes: marcha, subir escaleras, maniobra de Gower, levantarse de una silla.
Puntuación más baja 4 = función muscular normal, puntuación más alta 27 = incapaz de realizar pruebas de función motora.
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Línea de base, semana 18 y semana 52
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Prueba Rápida de Función Motora (QMFT)
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 18 y semana 52
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El QMFT es una evaluación basada en criterios diseñada para medir el estado funcional y el cambio en la función motora gruesa a lo largo del tiempo y, en particular, para medir el cambio clínicamente relevante.
Consta de 16 pruebas de función motora.
Puntaje más bajo 0 = incapaz de realizar pruebas de función motora, puntaje más alto 64 = función muscular normal.
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Línea de base, semana 18 y semana 52
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Instrumento de discapacidad y función en la vejez (LLFDI)
Periodo de tiempo: Línea de base, Semana 18, Semana 52
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El Late-Life Function & Disability Instrument (Late-Life FDI) es un instrumento de evaluación de resultados para adultos mayores que viven en la comunidad.
Puntaje más alto 240 = función normal y sin discapacidad, puntaje más bajo 0 = bajos niveles de frecuencia de participación en las tareas de la vida.
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Línea de base, Semana 18, Semana 52
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Presión de inspiración máxima prevista (MIP)
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 18 y semana 52
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MIP es una medida de la debilidad de los músculos inspiratorios, incluida la debilidad del diafragma.
La MIP está disminuida en la enfermedad de Pompe y refleja debilidad de los músculos respiratorios.
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Línea de base, semana 18 y semana 52
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Presión Espiratoria Máxima (MEP)
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 18 y semana 52
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MEP refleja la fuerza de los músculos abdominales y otros músculos espiratorios.
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Línea de base, semana 18 y semana 52
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Dwight d Koeberl, MD, PhD, Duke University
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Kamalakkannan G, Petrilli CM, George I, LaManca J, McLaughlin BT, Shane E, Mancini DM, Maybaum S. Clenbuterol increases lean muscle mass but not endurance in patients with chronic heart failure. J Heart Lung Transplant. 2008 Apr;27(4):457-61. doi: 10.1016/j.healun.2008.01.013.
- Koeberl DD, Luo X, Sun B, McVie-Wylie A, Dai J, Li S, Banugaria SG, Chen YT, Bali DS. Enhanced efficacy of enzyme replacement therapy in Pompe disease through mannose-6-phosphate receptor expression in skeletal muscle. Mol Genet Metab. 2011 Jun;103(2):107-12. doi: 10.1016/j.ymgme.2011.02.006. Epub 2011 Feb 13.
- Koeberl DD, Li S, Dai J, Thurberg BL, Bali D, Kishnani PS. beta2 Agonists enhance the efficacy of simultaneous enzyme replacement therapy in murine Pompe disease. Mol Genet Metab. 2012 Feb;105(2):221-7. doi: 10.1016/j.ymgme.2011.11.005. Epub 2011 Nov 11.
- Koeberl DD, Case LE, Smith EC, Walters C, Han SO, Li Y, Chen W, Hornik CP, Huffman KM, Kraus WE, Thurberg BL, Corcoran DL, Bali D, Bursac N, Kishnani PS. Correction of Biochemical Abnormalities and Improved Muscle Function in a Phase I/II Clinical Trial of Clenbuterol in Pompe Disease. Mol Ther. 2018 Sep 5;26(9):2304-2314. doi: 10.1016/j.ymthe.2018.06.023. Epub 2018 Jul 5.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Metabolismo de carbohidratos, errores congénitos
- Metabolismo, errores congénitos
- Enfermedades de almacenamiento lisosomal
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas Congénitas
- Enfermedades de almacenamiento lisosomal, sistema nervioso
- Enfermedad por almacenamiento de glucógeno
- Enfermedad por almacenamiento de glucógeno tipo II
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Agentes adrenérgicos
- Agentes neurotransmisores
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes Autonómicos
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Agonistas adrenérgicos
- Agentes broncodilatadores
- Agentes antiasmáticos
- Agentes del sistema respiratorio
- Agonistas beta adrenérgicos
- Simpaticomiméticos
- Clenbuterol
Otros números de identificación del estudio
- Pro00043680
- R01FD004364 (Subvención/Contrato de la FDA de EE. UU.)
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .