Sicherheit und Wirksamkeit von Clenbuterol bei Personen mit spät einsetzender Pompe-Krankheit und Erhalt einer Enzymersatztherapie

Dies ist eine 52-wöchige doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-I/II-Studie mit adjunktivem Clenbuterol bei LOPD (Tabelle 2, Abschnitt 6). Alle Probanden werden in Woche 0 und Woche 6 bewertet, um eine Basislinie für motorische Funktionstests festzulegen. In Woche 6 werden die Probanden 3:2 auf Clenbuterol oder Placebo randomisiert und während der Besuche in Woche 12 und 18 auf Sicherheit und Wirksamkeit untersucht. Der Investigational Drug Service wird die Doppelverblindung aufrechterhalten, indem er den Probanden entweder das Studienmedikament oder Placebo (überverkapselte Tabletten) direkt zur Verfügung stellt. Das Medikament (oder Placebo) wird beim Besuch in Woche 6 schrittweise eingeleitet (zuerst einmal täglich und später zweimal täglich), und die Dosis wird beim Besuch in Woche 12 in ähnlicher Weise schrittweise erhöht, um UE und damit verbundene Attrition zu minimieren. Alle Probanden kehren nach insgesamt 52 Wochen in der Studie zu einem letzten Besuch zurück.

In Bezug auf den Behandlungsstandard wird der Proband zwei klinische Besuche haben (die dem Probanden und/oder der Versicherungsgesellschaft des Probanden in Rechnung gestellt werden), einen zu Beginn des Studienmedikaments (Basislinie) und einen nach Abschluss der Studie (52 Wochen). Es wird versucht, das Studienmedikament während der „freien Woche“ zu verabreichen, ungefähr eine Woche nach einer ERT-Dosis, und die ERT wird während der gesamten Dauer der Studie fortgesetzt. Danach finden die Studienbesuche in der "freien Woche" statt. Die 6-, 12- und 18-wöchigen Besuche sind Forschungsbesuche (die dem Probanden und/oder der Versicherungsgesellschaft des Probanden nicht in Rechnung gestellt werden), um den allgemeinen Gesundheitszustand des Probanden zu bestimmen und frühe Anzeichen einer motorischen Verbesserung zu messen. Die Anfangsdosis von Clenbuterol beträgt 40 mcg pro oral jeden Morgen für eine Woche, gefolgt von 40 mcg BID für die nächsten 5 Wochen bis zum Besuch in Woche 12. Wenn die 40 µg zweimal täglich oral gut vertragen werden, wird die Dosis eine Woche lang auf 80 µg jeden Morgen/40 µg jeden Abend erhöht, gefolgt von 80 µg zweimal täglich für die nächsten 5 Wochen bis zum Besuch in Woche 18. Wenn 80 mcg BID in Woche 18 toleriert werden, wird der Patient diese Dosis bis Woche 52 einnehmen.

Die Einhaltung wird bei den Besuchen in Woche 6, Woche 12 und Woche 18 besprochen. Das Thema wird in den Wochen 1, 7, 13, 36 und 52 telefonische Besuche haben, und dann wird die Compliance besprochen. Wir werden die Probanden in der ersten Woche nach Beginn des Studienmedikaments (Woche 7) und der Dosiseskalation (Woche 13) täglich anrufen, um die Probanden durch die frühen Nebenwirkungen der Tachyphylaxe zu unterstützen, die zu einem vorzeitigen Abbruch führen können. In Woche 36 wird ein vorläufiger Anruf erfolgen, um die Einhaltung zu überwachen. Probanden, die eine Nichteinhaltung zugeben, indem sie mehr als 6 Dosen des Studienmedikaments vermissen, gelten als nicht einwilligungsfähig und werden aus der Studie genommen. Die Probanden werden in Woche 1 und Woche 52, 3 Tage nach der Muskelbiopsie, angerufen. Bei allen Telefonanrufen werden AEs überprüft (Tabelle).

Die Wirksamkeit der Clenbuterol-Behandlung während der ERT bei Patienten mit LOPD wird mit Muskel- und Lungenfunktionstests als primären Endpunkten bewertet. Ein sekundärer Endpunkt, der Glc4-Biomarker im Urin, wird überwacht, wenn die Probanden zu Studienbeginn, Woche 18 und Woche 52, untersucht werden. Die Auswirkungen einer verstärkten CI-MPR-vermittelten Aufnahme von GAA werden analysiert, indem die Muskelfunktion, die Lungenfunktion und die biochemische Korrektur des Muskels bei Patienten mit LOPD, die mit ERT behandelt wurden, sowohl vor als auch während einer gleichzeitigen β2-Agonistentherapie verglichen werden.