Innocuité et efficacité du clenbutérol chez les personnes atteintes de la maladie de Pompe d'apparition tardive et recevant une thérapie de remplacement enzymatique

Il s'agit d'une étude de phase I/II de 52 semaines, à double insu, randomisée et contrôlée par placebo sur le clenbutérol d'appoint dans la LOPD (tableau 2, section 6). Tous les sujets seront évalués à la semaine 0 et à la semaine 6 pour établir une ligne de base pour les tests de la fonction motrice. À la semaine 6, les sujets seront randomisés 3: 2 pour le clenbutérol ou le placebo, et évalués pour la sécurité et l'efficacité au cours des visites des semaines 12 et 18. L'Investigational Drug Service maintiendra le double aveugle en fournissant soit le médicament à l'étude, soit un placebo (comprimés surencapsulés) directement aux sujets. Le médicament (ou le placebo) sera initié lors de la visite de la semaine 6 de manière échelonnée (d'abord une fois par jour, puis deux fois par jour), et la dose sera augmentée lors de la visite de la semaine 12 de manière similaire afin de minimiser les EI et l'attrition associée. Tous les sujets reviendront pour une dernière visite après un total de 52 semaines d'étude.

En termes de norme de soins, le sujet aura deux visites cliniques (facturées au sujet et/ou à la compagnie d'assurance du sujet), une au début du médicament à l'étude (ligne de base) et une à la fin de l'étude (52 semaines). Le médicament à l'étude sera tenté d'être initié pendant la "semaine off", environ une semaine après une dose d'ERT, et l'ERT se poursuivra pendant toute la durée de l'étude. Par la suite, les visites d'étude auront lieu pendant la "semaine off". Les visites de 6, 12 et 18 semaines seront des visites de recherche (non facturées au sujet et/ou à la compagnie d'assurance du sujet) afin de déterminer l'état de santé général du sujet et de mesurer les premiers signes d'amélioration motrice. La dose initiale de clenbutérol sera de 40 mcg par voie orale chaque matin pendant une semaine, suivie de 40 mcg BID pendant les 5 prochaines semaines jusqu'à la visite de la semaine 12. Si les 40 mcg BID par voie orale sont bien tolérés, la dose sera augmentée à 80 mcg chaque matin/40 mcg chaque soir pendant une semaine, suivie de 80 mcg BID pendant les 5 semaines suivantes jusqu'à la visite de la semaine 18. Si 80 mcg BID sont tolérés à la semaine 18, le sujet continuera à prendre cette dose jusqu'à la semaine 52.

La conformité sera discutée lors des visites de la semaine 6, de la semaine 12 et de la semaine 18. Le sujet aura des visites téléphoniques au cours des semaines 1, 7, 13, 36 et 52, et la conformité sera alors discutée. Nous appellerons les sujets quotidiennement pendant la première semaine suivant le début du médicament à l'étude (semaine 7) et l'augmentation de la posologie (semaine 13) pour aider les sujets à surmonter les effets indésirables précoces de la tachyphylaxie pouvant entraîner une interruption prématurée. Un appel intermédiaire aura lieu au cours de la semaine 36 pour surveiller la conformité. Les sujets qui admettent la non-conformité, manquant> 6 doses du médicament à l'étude, seront considérés comme non conformes et retirés de l'étude. Les sujets seront appelés au cours de la semaine 1 et de la semaine 52, 3 jours après la biopsie musculaire. Tous les appels téléphoniques passeront en revue les EI (tableau).

L'efficacité du traitement au clenbutérol pendant l'ERT chez les patients atteints de LOPD sera évaluée avec des tests de la fonction musculaire et pulmonaire comme critères d'évaluation principaux. Un critère d'évaluation secondaire, le biomarqueur urinaire Glc4, sera surveillé lors de l'évaluation des sujets au départ, à la semaine 18 et à la semaine 52. L'impact de l'amélioration de l'absorption de GAA médiée par le CI-MPR sera analysé en comparant la fonction musculaire, la fonction pulmonaire et la correction biochimique du muscle chez les sujets atteints de LOPD traités par ERT, à la fois avant et pendant la thérapie β2 agoniste simultanée.