Безопасность и эффективность кленбутерола у лиц с поздним началом болезни Помпе, получающих заместительную ферментную терапию

Это 52-недельное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование I/II фазы дополнительного применения кленбутерола при LOPD (таблица 2, раздел 6). Все субъекты будут оцениваться на неделе 0 и неделе 6, чтобы установить базовый уровень для тестирования двигательной функции. На 6-й неделе субъекты будут рандомизированы в соотношении 3:2 к кленбутеролу или плацебо и оценены на предмет безопасности и эффективности во время визитов на 12-й и 18-й неделе. Служба по исследованию лекарственных средств будет поддерживать двойной слепой метод, предоставляя либо исследуемый препарат, либо плацебо (капсулированные таблетки) непосредственно испытуемым. Прием препарата (или плацебо) будет начат при посещении на 6-й неделе поэтапно (сначала один раз в день, а затем два раза в сутки), а доза будет увеличена при посещении на 12-й неделе аналогичным поэтапным образом, чтобы свести к минимуму нежелательные явления и связанное с ними истощение. Все испытуемые вернутся на последний визит после 52 недель исследования.

Что касается стандарта лечения, у субъекта будет два визита в больницу (оплачиваемые субъектом и/или его страховой компанией), один в начале приема исследуемого препарата (исходный уровень) и один по завершении исследования (52 недели). Будет предпринята попытка начать прием исследуемого препарата в течение «нерабочей недели», примерно через неделю после приема дозы ФЗТ, и ФЗТ будет продолжаться в течение всего периода исследования. После этого ознакомительные визиты будут проходить в течение «выходной недели». Визиты через 6, 12 и 18 недель будут исследовательскими визитами (не оплачиваемыми субъектом и/или его страховой компанией), чтобы определить общее состояние здоровья субъекта и измерить ранние признаки моторного улучшения. Начальная доза кленбутерола будет составлять 40 мкг перорально каждое утро в течение одной недели, затем по 40 мкг два раза в день в течение следующих 5 недель до визита на 12-й неделе. Если 40 мкг два раза в день перорально переносится хорошо, доза будет увеличена до 80 мкг каждое утро/40 мкг каждый вечер в течение одной недели, а затем по 80 мкг два раза в день в течение следующих 5 недель до визита на 18-й неделе. Если 80 мкг два раза в день переносится на 18-й неделе, субъект будет продолжать принимать эту дозу до 52-й недели.

Соответствие будет обсуждаться во время посещений на 6-й, 12-й и 18-й неделе. Субъекта будут посещать по телефону в течение 1, 7, 13, 36 и 52 недель, и тогда будет обсуждаться соответствие. Мы будем звонить испытуемым ежедневно в течение первой недели после начала приема исследуемого препарата (7-я неделя) и увеличения дозы (13-я неделя), чтобы поддержать испытуемых в связи с ранними побочными эффектами тахифилаксии, которые могут привести к преждевременному прекращению лечения. В течение 36-й недели будет проведен промежуточный звонок для контроля за соблюдением требований. Субъекты, которые признают несоблюдение, пропустив >6 доз исследуемого препарата, будут считаться несоответствующими и исключены из исследования. Субъекты будут вызваны в течение 1 и 52 недель, через 3 дня после биопсии мышц. Все телефонные звонки будут рассматриваться НЯ (таблица).

Эффективность лечения кленбутеролом во время ФЗТ у пациентов с LOPD будет оцениваться с помощью тестирования функции мышц и легких в качестве основных конечных точек. Вторичная конечная точка, биомаркер Glc4 в моче, будет отслеживаться при оценке субъектов на исходном уровне, на 18-й и 52-й неделе. Влияние усиленного CI-MPR-опосредованного поглощения GAA будет проанализировано путем сравнения мышечной функции, функции легких и биохимической коррекции мышц у субъектов с LOPD, получавших ERT, как до, так и во время одновременной терапии агонистами β2.