ASG-15ME to badanie eskalacji dawek AGS15E podawanych w monoterapii pacjentom z rakiem urotelialnym z przerzutami
30 października 2024 zaktualizowane przez: Astellas Pharma Global Development, Inc.
Badanie I fazy dotyczące bezpieczeństwa i farmakokinetyki rosnących dawek AGS15E podawanego w monoterapii pacjentom z rakiem urotelialnym z przerzutami
Celem tego badania jest ocena bezpieczeństwa, farmakokinetyki, immunogenności i aktywności przeciwnowotworowej AGS15E u pacjentów z przerzutowym rakiem urotelialnym, u których nie powiódł się co najmniej jeden wcześniejszy schemat chemioterapii choroby przerzutowej.
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Wszyscy pacjenci otrzymają pojedynczą infuzję dożylną AGS15E raz w tygodniu przez 3 tygodnie co 4 tygodnie. Cykl to 4 tygodnie. Pacjenci będą kontynuować leczenie do czasu progresji choroby, nietolerancji AGS15E, decyzji badacza lub wycofania zgody.
U pacjentów, którzy przerwali leczenie bez udokumentowanej progresji choroby i którzy nadal wyrażają zgodę na procedury badawcze, należy dołożyć wszelkich starań, aby kontynuować monitorowanie ich stanu chorobowego za pomocą obrazowania radiologicznego do czasu udokumentowania progresji, nowego leczenia przeciwnowotworowego lub zgonu. Wszyscy uczestnicy będą nadal obserwowani pod kątem przeżycia do czasu wycofania zgody lub zamknięcia badania.
W przypadku oceny odpowiedzi całkowitej (CR) lub odpowiedzi częściowej (PR) na podstawie lokalnej oceny, badanie potwierdzające zostanie przeprowadzone nie wcześniej niż 4 tygodnie od poprzedniego badania, najlepiej w tygodniu 5. Obrazowanie guza należy również wykonać zawsze, gdy podejrzewa się progresję choroby.
Obrazy zostaną przesłane do centralnego zewnętrznego dostawcy usług obrazowania w celu niezależnej oceny zgodnie z RECIST w wersji 1.1. Chociaż badania obrazowe będą przeglądane retrospektywnie przez centralnego zewnętrznego dostawcę usług obrazowania, wszystkie decyzje kliniczne będą opierać się na interpretacji badacza w ośrodku leczącym pacjenta.
Przeżycie bez progresji po leczeniu:
Pacjenci, którzy przerwali leczenie w ramach badania z powodów innych niż progresja choroby w badaniu radiologicznym, będą kontynuować leczenie przez maksymalnie 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku do radiologicznie potwierdzonej progresji, rozpoczęcia nowej terapii przeciwnowotworowej, śmierci, utraty możliwości obserwacji lub wycofania się zgodę na dalsze działania następcze, w zależności od tego, które z tych zdarzeń nastąpi wcześniej. Celem obserwacji po leczeniu jest ustalenie czasu przeżycia wolnego od progresji u wszystkich pacjentów włączonych do badania.
Typ studiów
Interwencyjne
Zapisy (Rzeczywisty)
93
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.
Lokalizacje studiów
-
-
British Columbia
-
Vancouver, British Columbia, Kanada, V5Z 1H5
- Site CA00004
-
-
Ontario
-
Hamilton, Ontario, Kanada, L8V 5C2
- Site CA00007
-
Toronto, Ontario, Kanada, M4N 3M5
- Site CA00005
-
-
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Stany Zjednoczone, 35294
- Site US00006
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Stany Zjednoczone, 06510
- Site US00002
-
-
Michigan
-
Detroit, Michigan, Stany Zjednoczone, 48201
- Site US00001
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Stany Zjednoczone, 63110
- Site US00003
-
-
New York
-
Buffalo, New York, Stany Zjednoczone, 14263
- Site US00009
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Stany Zjednoczone, 15232
- Site US00011
-
-
Tennessee
-
Nashville, Tennessee, Stany Zjednoczone, 37212
- Site US00010
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Stany Zjednoczone, 98109
- Site US00008
-
-
Kryteria uczestnictwa
Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
18 lat i starsze (Dorosły, Starszy dorosły)
Akceptuje zdrowych ochotników
Nie
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Potwierdzony histologicznie rak przejściowokomórkowy układu moczowego (TCCU) (tj. rak pęcherza moczowego, miedniczki nerkowej, moczowodu lub cewki moczowej). Kwalifikują się pacjenci z rakiem urotelialnym ze zróżnicowaniem płaskonabłonkowym lub komórkami mieszanymi.
- Część A: Pacjent musiał przejść co najmniej jeden wcześniejszy schemat chemioterapii z powodu choroby przerzutowej i/lub nie kwalifikuje się do chemioterapii opartej na cisplatynie.
- Część B: Pacjent nie może otrzymać żadnej wcześniejszej linii chemioterapii z powodu przerzutów (dozwolone jest wcześniejsze leczenie immunoterapią).
- Część C (Ekspansja leczona CPI): Pacjent musiał otrzymać wcześniej leczenie CPI w przypadku przerzutów
- Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST (wersja 1.1).
- Część A i C: Uczestnik musi mieć status sprawności 0 lub 1 we Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
- Część B: Pacjent musi mieć status sprawności ≤ 2 według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
- Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące
- Odpowiednia funkcja hematologiczna
- Części A i C: Czynność nerek, jak następuje: stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 mg/dl lub zmierzony 24-godzinny klirens kreatyniny ≥ 45 ml/min
- Część B: Czynność nerek, jak następuje: oszacowany klirens kreatyniny ≥ 15 ml/min i <60 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta dostosowany do masy ciała
- Odpowiednia czynność wątroby
Kryteria wyłączenia:
- Istniejąca wcześniej neuropatia czuciowa stopnia ≥ 2 lub neuropatia ruchowa stopnia ≥ 2
- Niekontrolowane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego
- Stosowanie dowolnego badanego leku w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
- Jakakolwiek terapia przeciwnowotworowa, w tym: małe cząsteczki, immunoterapia, chemioterapia, terapia przeciwciałami monoklonalnymi, radioterapia lub inne środki stosowane w leczeniu raka (terapia antyhormonalna stosowana jako terapia uzupełniająca we wczesnym stadium raka piersi z obecnością receptora estrogenowego (ER) nie jest uważana za raka terapii dla celów niniejszego protokołu)
- Pacjenci ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z immunoterapią wymagającymi stosowania dużych dawek steroidów (≥ 40 mg/dobę prednizonu) nie kwalifikują się
- Wszelkie induktory/inhibitory P-gp lub silne inhibitory CYP3A w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
- Historia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych i/lub zaburzeń krzepnięcia ≤ 14 dni (np. zakrzepica żył głębokich (DVT) lub zatorowość płucna (PE)) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
- Czynna dławica piersiowa lub zastoinowa niewydolność serca (CHF) klasy III lub IV (system klasyfikacji czynnościowej CHF New York Heart Association) lub klinicznie istotna choroba serca w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, choroba naczyń obwodowych stopnia 2 lub wyższego, zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub arytmie niekontrolowane lekami ambulatoryjnymi
- Znany HIV lub AIDS
- Pozytywny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B
- Pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C
- Niewyrównana choroba wątroby objawiająca się klinicznie istotnym wodobrzuszem opornym na leczenie moczopędne, encefalopatią wątrobową lub koagulopatią
- Znana wrażliwość na którykolwiek ze składników badanego produktu AGS15E
- Poważna operacja w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
Historia pierwotnego inwazyjnego nowotworu złośliwego niewymienionego w kryteriach włączenia, który nie był w remisji przez co najmniej 3 lata. Następujące osoby są zwolnione z limitu 3 lat:
- Nieczerniakowy rak skóry;
- gruczolakoraka gruczołu krokowego, który był leczony chirurgicznie za pomocą niewykrywalnego po leczeniu PSA;
- rak szyjki macicy in situ w biopsji lub zmiana śródnabłonkowa płaskonabłonkowa w badaniu cytologicznym; I
- ostatecznie leczony rak piersi w stadium I/II ER+
- Aktywne zakażenie wymagające leczenia ≤ 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
- Historia niekontrolowanej cukrzycy lub neuropatii cukrzycowej
- Stan lub sytuacja, która może narazić uczestnika na znaczne ryzyko, zakłócić wyniki badania lub znacząco zakłócić udział uczestnika w badaniu
Ma problemy z oczami, takie jak:
- Aktywna infekcja lub wrzód rogówki (np. zapalenie rogówki)
- Jednooczność
- Historia transplantacji rogówki
- Uzależnieni od soczewek kontaktowych (jeśli używają soczewek kontaktowych, muszą mieć możliwość zmiany okularów podczas całego okresu badania)
- Niekontrolowana jaskra (dozwolone leki miejscowe)
- Niekontrolowana lub rozwijająca się retinopatia, wysiękowe zwyrodnienie plamki żółtej, zapalenie błony naczyniowej oka, obrzęk tarczy nerwu wzrokowego lub zaburzenie tarczy nerwu wzrokowego
Plan studiów
Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nielosowe
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Część A: Eskalacja dawki AGS-15E (poziomy dawki 1-6)
Pacjenci otrzymają pojedynczą 30-minutową infuzję dożylną (IV) AGS15E raz w tygodniu przez 3 tygodnie co 4 tygodnie (dni 1, 8 i 15).
Cykl to 4 tygodnie.
Zgodnie z zaleceniami zespołu ds. przeglądu danych (DRT) można włączyć dodatkowych pacjentów w celu zwiększenia tych poziomów dawek w celu dalszej oceny bezpieczeństwa i skuteczności.
|
infuzja dożylna (IV).
|
|
Eksperymentalny: Część B: Terapia cisplatyną AGS-15E — ekspansja niekwalifikująca się
Pacjenci z nabłonkiem dróg moczowych, którzy nie otrzymali żadnej wcześniejszej linii leczenia i którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną (Cis-niekwalifikują się) otrzymają pojedynczą 30-minutową infuzję dożylną (IV) AGS15E raz w tygodniu przez 3 tygodnie co 4 tygodnie (dni 1, 8 i 15).
Cykl to 4 tygodnie.
Osobnikom początkowo zostanie podana dawka o jeden poziom niższa od wstępnie zalecanej dawki fazy 2 (RP2D).
|
infuzja dożylna (IV).
|
|
Eksperymentalny: Część C: Ekspansja traktowana inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego AGS15E
Osoby wcześniej leczone inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego (CPI) w warunkach przerzutów otrzymają pojedynczą 30-minutową infuzję dożylną (IV) AGS15E raz w tygodniu przez 3 tygodnie co 4 tygodnie (dni 1, 8 i 15).
Cykl to 4 tygodnie.
Osobnicy otrzymają dawkę w RP2D.
|
infuzja dożylna (IV).
|
|
Eksperymentalny: Część A: Rozszerzanie dawki AGS15E
Pacjenci otrzymają pojedynczą 30-minutową infuzję dożylną (IV) AGS15E raz w tygodniu przez 3 tygodnie co 4 tygodnie (dni 1, 8 i 15).
Cykl to 4 tygodnie.
|
infuzja dożylna (IV).
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Występowanie zdarzeń niepożądanych
Ramy czasowe: do 36 miesięcy
|
do 36 miesięcy
|
|
Parametr farmakokinetyczny dla przeciwciał całkowitych (TAb), koniugatu przeciwciało-lek (ADC) i monometyloaurystatyny E (MMAE): Stężenie na końcu infuzji (CEOI)
Ramy czasowe: Dni 1-4, 8, 15-18 i 22 cyklu 1 oraz dni 1, 8, 15, 22 cykli 2 i 3 oraz dzień 1 kolejnych cykli średnio do 6 miesięcy
|
Dni 1-4, 8, 15-18 i 22 cyklu 1 oraz dni 1, 8, 15, 22 cykli 2 i 3 oraz dzień 1 kolejnych cykli średnio do 6 miesięcy
|
|
Parametr farmakokinetyczny dla przeciwciał całkowitych (TAb), koniugatu przeciwciało-lek (ADC) i monometyloaurystatyny E (MMAE): maksymalne obserwowane stężenie (Cmax)
Ramy czasowe: Dni 1-4, 8, 15-18 i 22 cyklu 1 oraz dni 1, 8, 15, 22 cykli 2 i 3 oraz dzień 1 kolejnych cykli średnio do 6 miesięcy
|
Dni 1-4, 8, 15-18 i 22 cyklu 1 oraz dni 1, 8, 15, 22 cykli 2 i 3 oraz dzień 1 kolejnych cykli średnio do 6 miesięcy
|
|
Parametr farmakokinetyczny dla przeciwciał całkowitych (TAb), koniugatu przeciwciało-lek (ADC) i monometyloaurystatyny E (MMAE): Stężenie minimalne (Ctrough)
Ramy czasowe: Dni 1-4, 8, 15-18 i 22 cyklu 1 oraz dni 1, 8, 15, 22 cykli 2 i 3 oraz dzień 1 kolejnych cykli średnio do 6 miesięcy
|
Dni 1-4, 8, 15-18 i 22 cyklu 1 oraz dni 1, 8, 15, 22 cykli 2 i 3 oraz dzień 1 kolejnych cykli średnio do 6 miesięcy
|
|
Parametr farmakokinetyczny dla przeciwciał całkowitych (TAb), koniugatów przeciwciało-lek (ADC) i monometyloaurystatyny E (MMAE): czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax)
Ramy czasowe: Dni 1-4, 8, 15-18 i 22 cyklu 1 oraz dni 1, 8, 15, 22 cykli 2 i 3 oraz dzień 1 kolejnych cykli średnio do 6 miesięcy
|
Dni 1-4, 8, 15-18 i 22 cyklu 1 oraz dni 1, 8, 15, 22 cykli 2 i 3 oraz dzień 1 kolejnych cykli średnio do 6 miesięcy
|
|
Parametr farmakokinetyczny dla przeciwciał całkowitych (TAb), koniugatu przeciwciało-lek (ADC) i monometyloaurystatyny E (MMAE): Częściowe pole pod krzywą zależności stężenia w surowicy od czasu po pierwszej dawce i odpowiednio (AUC0-7)
Ramy czasowe: Dni 1-4, 8, 15-18 i 22 cyklu 1 oraz dni 1, 8, 15, 22 cykli 2 i 3 oraz dzień 1 kolejnych cykli średnio do 6 miesięcy
|
Dni 1-4, 8, 15-18 i 22 cyklu 1 oraz dni 1, 8, 15, 22 cykli 2 i 3 oraz dzień 1 kolejnych cykli średnio do 6 miesięcy
|
|
Parametr farmakokinetyczny dla przeciwciał całkowitych (TAb), koniugatu przeciwciało-lek (ADC) i monometyloaurystatyny E (MMAE): Końcowy lub pozorny końcowy okres półtrwania (t1/2)
Ramy czasowe: Dni 1-4, 8, 15-18 i 22 cyklu 1 oraz dni 1, 8, 15, 22 cykli 2 i 3 oraz dzień 1 kolejnych cykli średnio do 6 miesięcy
|
Dni 1-4, 8, 15-18 i 22 cyklu 1 oraz dni 1, 8, 15, 22 cykli 2 i 3 oraz dzień 1 kolejnych cykli średnio do 6 miesięcy
|
|
Parametr farmakokinetyczny dla przeciwciał całkowitych (TAb), koniugatu przeciwciało-lek (ADC) i monometyloaurystatyny E (MMAE): klirens ogólnoustrojowy (CL)
Ramy czasowe: Dni 1-4, 8, 15-18 i 22 cyklu 1 oraz dni 1, 8, 15, 22 cykli 2 i 3 oraz dzień 1 kolejnych cykli średnio do 6 miesięcy
|
Dni 1-4, 8, 15-18 i 22 cyklu 1 oraz dni 1, 8, 15, 22 cykli 2 i 3 oraz dzień 1 kolejnych cykli średnio do 6 miesięcy
|
|
Parametr farmakokinetyczny dla przeciwciał całkowitych (TAb), koniugatu przeciwciało-lek (ADC) i monometyloaurystatyny E (MMAE): Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss)
Ramy czasowe: Dni 1-4, 8, 15-18 i 22 cyklu 1 oraz dni 1, 8, 15, 22 cykli 2 i 3 oraz dzień 1 kolejnych cykli średnio do 6 miesięcy
|
Dni 1-4, 8, 15-18 i 22 cyklu 1 oraz dni 1, 8, 15, 22 cykli 2 i 3 oraz dzień 1 kolejnych cykli średnio do 6 miesięcy
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Występowanie przeciwciał przeciwlekowych (ADA)
Ramy czasowe: Do 26 miesięcy
|
Do 26 miesięcy
|
|
|
Odpowiedź guza
Ramy czasowe: Do 26 miesięcy
|
Częstość odpowiedzi guza zdefiniowana jako odpowiedź całkowita (CR) lub odpowiedź częściowa (PR) zgodnie z kryteriami RECIST (wersja 1.1), która powinna zostać potwierdzona ≥ 28 dni później
|
Do 26 miesięcy
|
|
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi
Ramy czasowe: Do 26 miesięcy
|
Zdefiniowany jako odsetek osób, które uzyskały najlepszą odpowiedź CR lub PR w tej kohorcie.
CR i PR należy potwierdzić ≥ 28 dni później
|
Do 26 miesięcy
|
|
Wskaźnik zwalczania chorób
Ramy czasowe: Do 26 miesięcy
|
Zdefiniowany jako odsetek pacjentów, u których uzyskano najlepszą odpowiedź CR, PR lub stabilizację choroby (SD)
|
Do 26 miesięcy
|
|
Przeżycie bez progresji
Ramy czasowe: Do 36 miesięcy
|
Czas od daty pierwszego wlewu do najwcześniejszej udokumentowanej daty progresji choroby na podstawie dowodów radiologicznych lub zgonu z dowolnej przyczyny
|
Do 36 miesięcy
|
|
Czas trwania odpowiedzi
Ramy czasowe: Do 36 miesięcy
|
Czas od daty pierwszej odpowiedzi CR lub PR do najwcześniejszej daty progresji choroby lub zgonu z dowolnej przyczyny
|
Do 36 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.
Współpracownicy
Śledczy
- Dyrektor Studium: Associate Medical Director, Astellas Pharma Global Development, Inc.
Daty zapisu na studia
Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
14 listopada 2013
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
8 lipca 2019
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
8 lipca 2019
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
7 października 2013
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
11 października 2013
Pierwszy wysłany (Szacowany)
16 października 2013
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
1 listopada 2024
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
30 października 2024
Ostatnia weryfikacja
1 października 2024
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Inne numery identyfikacyjne badania
- AGS15E-13-1
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
TAK
Opis planu IPD
Dostęp do zanonimizowanych danych na poziomie poszczególnych uczestników zebranych podczas badania, oprócz dokumentacji uzupełniającej związanej z badaniem, jest planowany dla badań przeprowadzonych z zatwierdzonymi wskazaniami i recepturami produktów, jak również związków zakończonych w trakcie opracowywania.
Badania przeprowadzone ze wskazaniami do produktów lub preparatami, które pozostają aktywne w fazie rozwoju, są oceniane po zakończeniu badania w celu ustalenia, czy dane poszczególnych uczestników mogą być udostępniane.
Warunki i wyjątki są opisane w Szczegółowych informacjach sponsora dotyczących firmy Astellas na stronie www.clinicalstudydatarequest.com.
Ramy czasowe udostępniania IPD
Dostęp do danych na poziomie uczestnika jest oferowany naukowcom po opublikowaniu pierwotnego manuskryptu (jeśli dotyczy) i jest dostępny tak długo, jak Astellas ma uprawnienia prawne do udostępniania danych.
Kryteria dostępu do udostępniania IPD
Naukowcy muszą złożyć propozycję przeprowadzenia naukowo istotnej analizy danych z badania.
Propozycja badań jest weryfikowana przez Niezależny Panel Badawczy.
Jeśli propozycja zostanie zatwierdzona, dostęp do danych badawczych zostanie zapewniony w bezpiecznym środowisku udostępniania danych po otrzymaniu podpisanej umowy o udostępnianiu danych.
Typ informacji pomocniczych dotyczących udostępniania IPD
- PROTOKÓŁ BADANIA
- SOK ROŚLINNY
- CSR
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Tak
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Nie
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .